65
0跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s ASCO 2023特别篇，我是主播李静。
我在浏览今年ASCO会议的新闻时，Medscape[1]上一则标题引起了我的注意：“晚期卵巢癌的巨大进步(Huge Step Forward in Advanced Ovarian Cancer)”。
是什么"巨大进步"呢？
细看内容，支撑这个巨大进步是DUO-O研究，即一项在化疗+贝伐珠单抗基础上、使用PARP抑制剂联合免疫治疗用于非 BRCA 突变的晚期卵巢癌，使疾病进展或死亡风险显著降低了37%[2]。
这里面确实有两个较新的点，一是卵巢癌是冷肿瘤，对免疫治疗不敏感；二是PARP抑制剂一般都适用于有BRCA突变的卵巢癌，而对无BRCA突变的卵巢癌也有如此显著的获益，这项叫做DUO-O的研究看来确实是个不小的进步。
实际上，在2019年的ASCO年会上，DUO-O就已经在会议摘要中亮相了[3]，当时的摘要指出，卵巢癌是个极爱复发的肿瘤，而免疫治疗、抗血管生成抑制剂和 PARP 抑制剂这个三联疗法，具有协同抗肿瘤作用，也算是卵巢癌现阶段最强新药组合了，能否实现“三英胜吕布”的效果是DUO-O研究的主要目的。此外就是描述了研究方法，没有结果，本次会议则揭示了中期分析结果。
在正式进入研究之前，我们先来简单说两句PARP的机制，因为这个缩写隐藏了太多的细节：
PARP的全称是聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) ，看名字挺复杂的，也不好懂。
比如第一个单词poly是什么意思，是指很多个酶吗？的确是的，因为ADP核糖聚合酶需要多个聚集在一起才能被激活，所以PARP的第一个字母P就是指的多个ADP核糖。
后面的ADP核糖就是指PARP的底物，PARP催化聚合的就是这个东西，把多个ADP-核糖串成ADP-核糖链，你可以把这个核糖链条理解为建筑公司盖楼时的脚手架，在断裂的DNA处形成一个脚手架，一是保护断裂的DNA，二则用来募集DNA修复蛋白，为完成DNA修复的功能打基础。
明白了PARP，那么PARP抑制剂又是怎么起效的呢？
前面说了PARP是修损伤和断裂DNA的。这时候如果有PARP抑制剂，就会把PARP和受损的DNA分离，导致DNA修复停滞。卡壳之后，DNA总这么断着也不行，于是细胞内部就开启了同源重组修复(Homologous Recombination Repair)——简称HRR——来解决PARP罢工的问题。
HRR这个团队有几个核心骨干，打头阵的就是BRCA（乳腺癌易感基因）蛋白，如果这时候有BRCA蛋白表达正常，细胞就恢复修复DNA，继续存活。但如果这时候有BRCA突变，那么HRR也就停摆了，DNA都不正常了，那么细胞也就离死不远了。
因此，当肿瘤细胞有BRCA突变的时候，同源重组团队歇菜，这时候再来点PARP抑制剂，双管齐下让肿瘤细胞DNA无法修复，就可以让肿瘤细胞精准凋亡。这个双管齐下有个专门的术语，叫做“合成致死”。
PARP抑制剂目前主要用于卵巢癌治疗缓解后的维持治疗，但亦可用于胚系BRCA突变的复发性卵巢癌的后线治疗。
言归正传，继续DUO-O研究的物语。
单从名字上看DUO是二重奏的意思，也是指度伐利尤单抗（Durvalumab），后面的O是指PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib），DUO-O连起来就是度伐利尤单抗+奥拉帕利的联合用药。
DUO-O是一项临床III期随机对照研究，这次ASCO会议报告的是中期分析结果，共入选了1130例新诊断 III或IV期、高级别上皮性、非BRCA突变的卵巢癌患者。
由于研究分了三组[4]，感兴趣的朋友可以点看文稿对照着研究设计图来看，不看听我说也没关系。DUO-O研究的受试者均接受标准治疗：即是用紫杉醇/卡铂化疗加贝伐单抗，随后进行贝伐单抗维持治疗15个月，这也是组1（n=378）——即对照组的治疗方案。对第2组（n=374）和第3组（n=378）的患者，都在初始化疗阶段添加了度伐利尤单抗联合化疗，并在后续的维持治疗方案中继续使用24个月。对于第3组的患者，在第二组的基础上添加了奥拉帕利到维持治疗方案中。分组虽然复杂，您只需记住第三组是奥拉帕利+度伐利尤单抗联合组，第一组是空白对照就行了。
结果方面，本次会议上DUO-O研究公布了多项结果，其中主要有两个我认为比较关键，首先来看看上述意向治疗三分组结果。
从生存曲线图中可以看出，三组中位数PFS相比是逐渐延长的（19.3个月 vs 20.6个月 vs 24.2个月），也就是联合治疗确实优于了单一治疗，而且三联优于两联。
奥拉帕利+度伐利尤单抗组（组3）的中位数无进展生存期为24.2个月，显著优于对照组（组1）的19.3个月（p<0.0001），相比对照组（组1）肿瘤进展风险降低了37%。
因为前述PARP抑制剂对有同源修复障碍的患者疗效更好，那么对同源修复障碍阳性亚组进行观察，更能明确加用PARP抑制剂的治疗意义。最终这个亚组结果和我们预想的一样，即度伐利尤单抗加奥拉帕利组肿瘤进展的风险比对照组患者降低了51%，的确高于总体人群，提示PARP抑制剂对有同源修复障碍的患者是有明确额外作用的。
安全性方面，约90%的患者完成了试验方案。三组报告的不良反应率分别为34%、43% 和 39%；最常见的是中性粒细胞减少症，三组间发生率差别不大。
最后聊聊我对DUO-O研究的一些看法：
我去年采访吴小华教授，他提及卵巢癌有几个70%，其中一个70%的患者会在术后复发；所以卵巢癌的维持治疗就显得非常重要，但手段却相对有限，所以DUO-O带来的综合疗法，把能用的都用上了，应该说代表了目前肿瘤界卵巢癌治疗的金字塔尖了，三英确实战胜了吕布，而且取得的进步也的确可以称为“巨大”，这对于晚期卵巢癌患者来说无疑是一个福音，特别是那些有同源重组修复障碍的患者。
此外，吴教授还提及中国的卵巢癌患者中有将近28%的患者有BRCA的突变，也就是说超过70%的卵巢癌也不含有BRCA突变。所以DUO-O纳入的无BRCA突变则是代表了大多数的卵巢癌人群，无疑也扩展了PARP抑制剂的使用场景。
另外，既往卵巢癌对免疫治疗是大门紧闭，但DUO-O研究给免疫治疗开了一扇窗， 虽然目前还并不清楚度伐利尤单抗在联合治疗中的确切作用。
此外，度伐利尤单抗+奥拉帕利方案也并非只在卵巢癌这一处开花，近年来，在小细胞肺癌（MEDIOLA小细胞肺癌研究[5]）、乳腺癌（MEDIOLA转移性乳腺癌研究[6]）、尿路上皮癌（BATOU研究[7]）等肿瘤中也有涉及，也都有一定的获益，只是局限在小规模的试验阶段。
本期ASCO特别篇就到这里了，感谢吴小华教授的大力支持，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
参考资料
[1]Medscape: www.medscape.com
[2]疾病进展或死亡风险显著降低了37%: www.astrazeneca.com
[3]在2019年的ASCO年会上，DUO-O就已经在会议摘要中亮相了: ascopubs.org
[4]研究分了三组: ascopost.com
[5]MEDIOLA小细胞肺癌研究: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
[6]MEDIOLA转移性乳腺癌研究: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
[7]BATOU研究: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
