0
0这项研究通过对18种先导分子进行系统性的小范围单原子修饰，合成了257种衍生物，旨在建立药物配体优化过程中的随机对照背景。结果表明，约有11.3%的随机微调类似物能够使靶标亲和力或效力提升十倍以上，其中甲基和氯原子的替换效果尤为显著。然而，研究也发现这种效力提升往往伴随着体外药代动力学性能的下降，从而揭示了药物优化中面临的“挫折景观”。尽管计算模拟工具在预测亲和力和药代动力学趋势方面取得了一定成效，但其准确性仍不足以完全替代实验测试。最终，通过多参数优化筛选出的特定类似物（如α2A受体激动剂‘4905），成功在体内动物实验中展现出更强的镇痛效果，证明了在复杂的优化权衡中依然存在可行的导航路径。
References:
Xu X, Mailhot O, Correy G J, et al. Development of a random background to understand ligand optimization[J]. Nature, 2026: 1-9.
