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9能不能仅仅通过对血液做检测，就确定一个人是否有癌症？这个看似疯狂的想法有现实基础吗？癌症血检能不能帮助我们在肿瘤的早期就发现它们，通过早发现、早治疗，让更多癌症变得不那么致命？
今天的故事就将围绕站在癌症血检领域最前沿的一家公司。过去几年，这家公司有很多突破，但最近又遇到了惨重的挫折。
这也意味着，这家公司的产品乃至我们今天讨论的整个癌症血检领域，是否真的有效，仍是一个发展中的故事，乾坤未定。
这期节目，我们会介绍癌症血检到底是什么，应用的技术原理，一些研究结果,以及根据这些结果，我个人对这项技术的一点看法。
你会听到【🎙️时间轴】：
00:00 特殊的血液情结
03:22 源于液体活检的癌症血检
液体活检是通过检测肿瘤在血液里留下的痕迹，确定是否存在肿瘤，是什么样的肿瘤。肿瘤痕迹有多种，当下更常见，也更具备实用潜力或者已经进入实用的，是检测来自肿瘤细胞的游离DNA。
1948年，科学家发现血浆这样的体液里存在少量人体DNA的碎片，即游离DNA。来自肿瘤细胞的游离DNA会有肿瘤的基因突变特征。这也意味着收集癌症患者的游离DNA，通过DNA测序寻找里面的突变，就能明确患者身上的肿瘤具有哪种基因突变。
09:14 寻找未知肿瘤，癌症筛查的困难
用血检做癌症筛查本质上类似癌症早筛，而且大多是针对多种癌症，所以这属于液体活检下一个分支领域：MCD或MCED，Multi-Cancer Early Detection，多癌种早期检测。
13:27 寻找圣杯的Grail
MCED这个液体活检细分方向里，站在最前端或者至少是最前端之一的公司，无疑是Grail。
15:40 Grail的技术路线
2016年，Grail启动Circulating Cell-free Genome Atlas，游离基因组图谱，缩写CCGA。这项研究招募超过1.5万人，有的是确诊癌症的患者，有的是没有癌症的健康人。
Grail把CCGA分为3个阶段。第一阶段是探索。比较不同的游离DNA测序方案，看看哪种能更好地区分癌症患者与健康人。
在探索阶段，Grail发现DNA甲基化最有希望区分癌症患者与健康志愿者的标记。锁定了用DNA甲基化为测序基础后，CCGA第二阶段用约4500名志愿者的样本，来建立、完善最后的筛查方法。
第二阶段完成时，Grail也就有了自己的肿瘤血检：21年正式宣布的Galleri。
18:36 Galleri的出彩研究
CCGA研究的第三阶段，验证阶段，用超过5000名志愿者的血液样本来验证，定型后的Galleri检测准确性。这部分结果2021年发表于《肿瘤学年鉴》。
在CCGA研究的验证部分，Galleri检测到了50多种不同的肿瘤，整体特异性高达99.5%，即所有真阴性里只有0.5%被检测误认为有癌症的阳性，灵敏度达到了51.5%，所有真实存在的癌症找出了一半。
21年，Grail和牛津大学的研究人员合作，招募了六千多位这类被医生推荐做癌症检查的人，通过一项名为SYMPLIFY的前瞻性研究，探索用Galleri做检查的效果。
六千多人里，Galleri检测出肿瘤信号的是323人，其中244人最后被医生确诊真有肿瘤，阳性预测值达到了75.5%。
23:27 Grail遭遇现实滑铁卢
Galleri属于诊断试剂，监管和新药不同。一个新药只有验证有效，FDA批准后才能上市，但作为诊断试剂，即便没有FDA的正式批准，可以通过临床诊断实验室的管理条例（CLIA），进入商业销售。所以，现在美国已经有Galleri出售。
2022年，旧金山消防员癌症预防基金会资助了 Galleri为1786名现役和退休消防员进行的筛查，耗资超过 100 万美元。根据统计经验，在1786次检测中应该检测到约29例癌症。Galleri产生了6个假阳性结果，只识别出5例癌症病例，有两人一开始就知道自己患有癌症。
2021年，Grail和NHS合作，启动了计划招募14万人的NHS研究。试验招募50-77岁受试者，接受3轮使用Galleri的年检。最主要的试验目的（主要终点），是看使用了Galleri检测，能否减少3-4期癌症诊断数量，即让癌症确诊发现在更早的阶段，减少晚期癌症确诊。
研究招募在2022年完成，由于是3轮年度体检，因此结果预计是今年出。非常遗憾，2月20号Grail宣布研究的主要终点并未达到，也就是Galleri没有显著减少晚期癌症的确诊。
30:06 问题出在哪里？如何看待Galleri？
Galleri发现晚期癌症的灵敏度更高。在CCGA研究的验证部分，Galleri检测的灵敏度随着肿瘤分期的递增而提升，一期肿瘤整体灵敏度只有16.8%。对于更需要筛查突破的早期肿瘤，Galleri的效率可能还是不够。
目前没有任何证据表明Galleri这类筛查能够降低癌症死亡率，从NHS的研究来看，甚至没有证据表面它们可以降低晚期癌症的发病率。也就是迄今为止，还没有证据表明这些技术有实际益处。
或许随着后续的研究，在某些场景下，这类检测能起到一定作用，但它仍然是主要针对高危人群，如50岁以上的人，而且是与已有的乳腺癌、肠镜等筛查手段结合，不是取代其他验证有效的癌症筛查。
参考资料：
