美国外科医生William Coley在19世纪末推出Coley毒素，成了肿瘤疫苗、肿瘤免疫治疗的第一人，这也是如今他最为人称道的成就。可Coley人生经历的传奇，远非肿瘤疫苗第一人可以概括。在很多医生都没读过大学的时代，他是精通拉丁文、希腊语的耶鲁高材生。可他又是出身农村的穷小子，凭着做过一个夏天的江湖游医，进入哈佛医学院时直接跳级。 阴差阳错到了纽约后，他成了当时两位顶级外科大佬的得意门生，30岁已是纽约医学界最引人瞩目的新秀，不仅自己的私人医生业务蒸蒸日上，还分别在全美第一家骨科专科医院以及第一家癌症专科医院担任外科医生。 39岁时，他拉来了美国历史上第一个专门用于癌症研究的基金，捐助来自铁路大王Huntington家族，而他是该家族的好友兼医学顾问，同时，他也和洛克菲勒家族建立了承继几代人的交情。 1925年，他成了如今全球顶级骨科医院，纽约特种外科医院HHS的前身，纽约疝气与残疾救济医院的外科总主任，管理全院，可他明明是个普外科医生，不是骨科大夫。同时，他还是如今顶级癌症专科医院，纪念斯隆凯特琳癌症中心MSK前身的纪念医院骨肿瘤部门主任。但他与纪念医院当时的领导又矛盾重重。 他是那个时代最好的外科医生，是和现代神经外科之父Cushing、克利夫兰医学中心联合创始人Crile、梅奥诊所创始人Mayo兄弟比肩的大佬。但他最想做的，是用非外科手段来治疗癌症。 这是19世纪末20世纪初，著名外科医生Coley的故事，也是“老钱”聚居的上东区，三家主要医院：纽约长老会医院康奈尔医学中心、纽约特种外科医院HSS、纪念斯隆凯特琳癌症中心MSK，诞生与崛起的故事。 今天，我们回到百年前，跟着Coley的脚步，看一下这些著名医院的青葱岁月。富人们，尤其是美国的老钱，old money，又是怎么找医生的。 你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:19 纽约医院的前世 05:50 从耶鲁古典学到纽约医院 11:19 进入癌症治疗的外科医生 21:04 洛克菲勒家族开始关注医学 26:43 明星医生 31:59 和肿瘤医院领导不和的骨科医院老大 37:21 一位女儿对父亲研究的再发现 纽约几家著名医院的历史： 纽约Bellevue医院：1736年成立，是美国最老的医院，但因长期照顾精神病人名声很糟，Bellevue在纽约俚语属于脏话，现属于纽约大学医学院系统（PS：是纽约大学langone健康中心系统里你不想去的医院）。 纽约医院：成立于1771年，美国历史第三久的医院，1927年和康奈尔大学医学院签署建立纽约医院康奈尔医学中心的协议，1932年，纽约医院康奈尔医学中心在上东区落成，是著名的富人医院。1998年，纽约医院康奈尔医学中心和长老会医院-哥伦比亚医学中心合并，形成了纽约长老会医疗系统。 纽约特种外科医院，HSS：前身是1863年成立的纽约疝气和残疾救济协会医院，1940年更名为特种外科医院，HHS。医院最初地址是创始人James Knight在第二大道97街的私宅，1870年搬到Lex大道42街，1912年搬到42街，第一与第二大道之间，1955年搬到上东区，与纽约医院康奈尔医学中心、MSK、洛克菲勒大学成为邻居，是全球顶级骨科专科医院 纪念斯隆-凯特琳癌症中心：前身是纪念医院与斯隆-凯特琳癌症研究中心。其中纪念医院建立于1887年，最初名为纽约肿瘤医院，是全美最早的癌症专科医院，1898年更名为纪念医院，1939年在小约翰洛克菲勒的资助下搬到上东区。1945年，通用汽车的总裁Sloan与副总裁Kettering出资在纪念医院边上建立了斯隆凯特琳癌症研究中心，两家机构在1980年正式合并，形成今天的MSK，是全球顶级肿瘤专科医院。 主要人物： William B. Coley（1862-1936）：美国著名外科医生，疝气与残疾救助医院（现纽约特种外科医医院）第三任外科总主任（第一位担任外科总主任的普外科医生），纪念医院（现MSK）骨肿瘤部门主任（他的儿子后来也担任该职），康奈尔大学医学院教授 William T. Bull（1849-1909）：美国著名外科医生，Coley在纽约医院的导师，建立了疝气与残疾救助医院的疝气科，同时也是纽约肿瘤医院最早的外科医生 Robert F. Weir（1838-1927）：Coley在纽约医院的另一位导师，也是当时最著名的外科医生，曾担任美国外科历史最悠久的学会，美国外科协会（American Surgical Association）主席，当时很多名流都向其求医，如洛克菲勒家族 Virgil Gibney（1847-1927）：美国著名骨科医生，疝气与残疾救助医院的第二任外科总主任 James Ewing（1866-1943）：美国著名病理学家，1910年代起开始管理纪念医院直到1939年退休（现MSK），对纪念医院的发展居功至伟，但与Coley有很深的矛盾 约翰洛克菲勒父子：老洛克菲勒是石油大亨，当时美国最富有的人，小洛克菲勒是金融家也是著名的慈善家，不仅帮助建立了洛克菲勒医学研究中心，也对纪念医院（现MSK）的发展提供了关键帮助 Helen Coley Nauts（1907-2001）：Coley的女儿，没有上过大学，却最终让世人重新注意到Coley的贡献，1953年和朋友Oliver Grace创建Cancer Research Institute，在很长一段时间是唯一支持肿瘤免疫研究的机构，她与现代肿瘤免疫开创者Lloyd Old（图中男士）成了知己好友。

8月19日，跨国制药巨头默沙东与专注于mRNA药物研发的Moderna宣布mRNA抗肿瘤疫苗intismeran与PD-1抗体药帕博利珠单抗的联合治疗在恶性皮肤癌黑素瘤的3期临床试验中取得阳性结果。这是百年来癌症疫苗领域的最大突破，在不远的将来，我们可能就会看到它获得药品监管机构批准，成为上市药品。 其实肿瘤疫苗的历史比放疗、化疗都久，但在130多年的历史里，它在被奉为癌症治疗的圣杯与被指责是痴人说梦之间摇摆磕绊。这长达百年压抑后的强势翻盘，是医学领域最精彩的故事。 你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:10 科利毒素的故事：比放化疗历史更悠久的肿瘤疫苗 1890年，28岁的外科医生威廉·科利（Coley）刚在纽约医院开始独立行医，遇到了手伤一直未痊愈的17岁女孩Elizabeth Dashiell（Bessie）。原本以为这只是伤口感染的Coley在组织活检时意外发现Bessie得了肉瘤，不得不为她做了截肢，但两个月后Bessie死于早已转移的癌症。 深受打击的Coley翻遍医院的档案，试图寻找治疗肉料的新方法，他意外发现严重的细菌感染似乎能消灭癌细胞。有此启发，Coley开始了为终末期癌症患者做细菌治疗，这种疗法被人们称为Coley毒素，这是最早的肿瘤疫苗与肿瘤免疫治疗，比放疗、化疗的历史都早。 12:33 在妄想与圣杯间摇摆的肿瘤疫苗 Coley从来就没把“药物”成分标准化，给每一位患者的毒素可能都不一样。而且很多患者不是只用了Coley毒素，还用了手术以及当时逐渐兴起的放疗，导致很难确定Coley毒素自己到底有多少疗效。 20世纪下半叶肿瘤免疫监视理论系统化后，越来越多的实验证据其实证明癌细胞需要逃避免疫系统的打击才能在人体立足。而且科学家们还发现了很多癌细胞和健康细胞的具体差异，也就是理论上免疫系统应该能识别的癌细胞抗原——肿瘤相关抗原（TAA）。 一些乳腺癌会过度表达HER2蛋白，前列腺癌的肿瘤细胞往往有很多前列腺酸性磷酸酶（PAP），黑素瘤里存在大量的Gp-100，这些都是经典的肿瘤相关抗原。理论上这些肿瘤相关抗原都有望被开发成特异的肿瘤疫苗，但在很多个临床试验里，看似精准制导的肿瘤相关抗原疫苗并没有展示出明显疗效。 纯粹的治疗性肿瘤疫苗研发成功需要等到2010年获得FDA批准的前列腺癌免疫治疗Sipuleucel-T。这种免疫治疗是把患者的树突状细胞（抗原呈递细胞）和前列腺酸性磷酸酶，一起在实验室里培养一段时间，之后再将这种经过“特训”的免疫细胞回输到人体，让人体的免疫系统能更好地识别、攻击癌细胞。 但制备过程复杂的Sipuleucel-T有效性却非常勉强，在3期临床试验中没有延缓肿瘤的进展，只是稍稍增加患者的总体生存时间，对照组是21.7个月，Sipuleucel-T延长到了25.8个月，差异仅仅是4.1个月。有效性的勉强导致Sipuleucel-T在商业上并不成功。 22:09 新疗法与新技术奠定新希望 早在癌症免疫监视理论成型的5、60年代，科学家们就推测癌细胞上面可能有健康细胞根本就没有的抗原——肿瘤新抗原（Tumor neoantigen）。不同于肿瘤相关抗原，肿瘤新抗原是癌细胞基因组突变后的产物，在人体原来的基因组里并不存在，对免疫系统来说完全就是外来物，理论上免疫系统对它们能发生更强的免疫反应。 随着基因组测序技术的进步，研究人员发现肿瘤新抗原的能力在过去十几年里大幅提升，生物信息学的进步又让科学家开发出能更准确预测肿瘤新抗原激活免疫系统能力的算法。再加上与训练免疫细胞识别癌细胞的治疗性肿瘤疫苗有着天然互补性的免疫检查位点抑制剂在临床上大为成功，肿瘤疫苗呼之欲出。 但即便是同一种癌症，不同患者身上的肿瘤新抗原可能并不相同，必须要有高度灵活的药物生产方式：要能根据患者身上检测到的肿瘤新抗原来设计、生产肿瘤疫苗，不是一次生产一个疫苗，是测出好几个新抗原，生产覆盖这些新抗原的多个疫苗，像intismeran是给一位患者最多选择34个肿瘤新抗原。 这就需要现代肿瘤疫苗的最后一块拼图：生产高度灵活的mRNA药物，让肿瘤疫苗需要的千人千药得以成为现实。 30:32 巨大的成功与不确定性 2023年，Moderna与默沙东公布了KEYNOTE-942的初步分析结果，这项2期临床试验总共招募157名受试者，相比帕博利珠单抗单药用于黑素瘤切除后的辅助治疗，intismeran与帕博利珠单抗联用降低患者复发风险44%。能在帕博利珠单抗的基础上降低肿瘤复发近五成风险，具有颠覆治疗格局潜质的突破。 但KEYNOTE-942只是一个小规模的2期临床试验，要明确有效性intismeran必须在更大规模的3期临床试验中证明自己。2023年7月，刚取得KEYNOTE-942胜利的Moderna与默沙东启动了3期临床试验INTerpath-001：招募千名以上受试者，彻底验证intismeran的有效性。8月19日，莫德纳与默沙东宣布INTerpath-001取得成功，肿瘤疫苗似乎又离我们近了一步。 38:08 新药物模式带来的监管挑战 Coley为每一位患者改动科利毒素导致我们无法统计、分析科利毒素的有效性。intismeran千人千药特质也会带来类似的挑战：如何知道为某位患者设计的疫苗是准确的，如果治疗效果不佳，是患者肿瘤本身就耐药，还是在设计时搞砸了？ 如果Moderna更新了预测肿瘤新抗原的算法，intismeran还是原来那个intismeran吗？比如Moderna推出一个新算法，称这能找到更有效的肿瘤新抗原，药品监管机构应该直接允许它做产品更替，还是要求它重新做临床试验，验证新算法设计的疫苗真的比旧版算法更好？ intismeran还带来一个更深远的医药产业逻辑问题：市场专有期还有意义吗？这种每位患者用的药都未必一样的肿瘤疫苗，还有研发仿制药或生物类似药的可能性吗？ 45:26 总结与彩蛋 参考资料： Intismeran 3期临床试验成功的新闻稿：https://www.merck.com/news/merck-and-moderna-announce-phase-3-interpath-001-trial-of-intismeran-autogene-plus-keytruda-met-endpoints-of-recurrence-free-survival-rfs-and-distant-metastasis-free-survival-dmfs-in-patient/ Nature报道肿瘤疫苗3期试验成功：https://www.nature.com/articles/d41586-026-02612-3 肿瘤疫苗历史：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9108694/ Bessie的故事：https://www.cancerresearch.org/blog/the-legacy-of-bessie-dashiell Coley的故事：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2504278/ Keynote-942 2年试验结果：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02268-7/abstract Keynote-942 5年跟随结果：https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-26-00835 故事人物： （William B. Coley（照片里中间那位）：1862 – 1936，外科医生，1925-1933年间是纽约特种骨科医院（HSS）前身，纽约脱疝与残疾救济协会医院的外科主任，肿瘤免疫治疗的先驱） （小洛克菲勒，John D. Rockefeller Jr.和“Bessie” Elizabeth Dashiell，小洛克菲勒受Bessie去世影响，对癌症研究做了大量捐助）

血脂可能是我们日常讨论个人健康时最常提到的指标之一，每年体检必查项目。可一看检测报告，又是低密度，又是高密度，好几个数字，这些不同的血脂到底意味着什么？ 而且尽管我们高度关注血脂，很多人甚至坚持低脂低胆固醇饮食，可还是会碰到血脂偏高需要吃降脂药，这又是为什么？如果你本人或者有家人使用降脂药，你可能会发现有些人是吃口服药，最常见的是他汀，另外一些人是打针，有时候或许还会在新闻上看到现在有半年打一针就能降脂。它们的区别是什么？ 今天，我们一次把血脂的种种问题讲清楚。不久前FDA还批准了一个全新的降脂药，可能会深刻改变已经非常成熟的降胆固醇药物市场，我们也会介绍一下。 这期节目，你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:10 胆固醇是什么？ 饮食里肉眼能见的大块脂类都是甘油三酯，并非胆固醇。著名的高胆固醇食物鸡蛋，一个鸡蛋里胆固醇大约是180-190毫克，0.2克不到；脂肪却有5克，是胆固醇的25倍。 量级差别和二者在生物体内的功能差异密切相关。甘油三酯是能量物质，摄入的能量多了就会以脂肪的形式存储起来。胆固醇不同，它在动物体内起的是结构功能作用。结构上最关键的是构成细胞膜的脂质。功能作用是构成激素，人体的雄激素、雌激素都是以胆固醇为基础制造。这些结构、功能作用意味着相比甘油三酯，胆固醇在生物体内的量少很多。 植物不同于动物，细胞膜里没有胆固醇，因此尽管有些素食含有高油脂，例如牛油果、坚果，但所有植物性食物都是低胆固醇食物。 04:52 从人畜无害的小白兔到人人喊打的大魔头 50、60年代，科学家发现运输胆固醇的脂蛋白有两种，它们密度不同，一种是低密度脂蛋白，LDL，另外一种高密度，HDL。流行病学研究发现血液里LDL高，和更高的心血管疾病风险有关，而HDL高，对心血管疾病有保护作用。这也是为什么我们现在查血脂会说低密度，LDL越低越好，高密度，HDL高一点好。 那时候科学家们还注意到一种特殊的遗传疾病，家族性高胆固醇血症，得这种遗传病的人血液胆固醇非常高，而且高的就是LDL，HDL没有变高，他们得心血管疾病风险也远高于普通人。70年代起，两位美国科学家，Joseph Goldstein和Michael Brown针对家族性高胆固醇血症做出了一系列划时代的研究，彻底揭露了胆固醇的真面目。 这两位科学家发现人体细胞，主要是肝脏细胞上有能和LDL结合的受体，血液里的LDL和这些主要在肝脏细胞上的LDL受体结合后，会被细胞吞进去，为细胞所用或者干脆就被降解。凭借大量的LDL受体，血液里80%的LDL都是经过肝脏清除。 家族性高胆固醇血症的很多患者LDL受体有突变，不能有效结合LDL，导致体内血液LDL没法被清除，特别高。血液LDL高的时候，这些LDL会被氧化，被一种叫巨噬细胞的免疫细胞吞噬，经过一系列复杂的炎症反应形成血管上的斑块沉积，导致动脉粥样硬化。这意味着LDL过多是动脉粥样硬化最主要、最关键的导火索。而动脉粥样硬化与其它心血管疾病的关联又让LDL成了心血管疾病的主要风险因素之一。 11:30 三大血脂，为什么LDL是核心 人体组织需要用到甘油三酯时，肝脏会把甘油三酯、胆固醇和载体蛋白组装在一起，由血液运输出去，这种甘油三酯、胆固醇、载体蛋白构成的脂蛋白也叫极低密度脂蛋白，VLDL。人体细胞使用甘油三酯时会把VLDL这种脂蛋白里的甘油三酯那部分拿走，剩下含有胆固醇的残余颗粒经过一系列转变就成了LDL了。因此，LDL虽然在运输胆固醇，但它其实是运输甘油三酯的副产物。血液甘油三酯过高，很多时候会导致运输甘油三酯的副产物LDL也多。 HDL则负责帮助肝脏完成回收胆固醇。肝脏专门合成HDL，让它顺着血液一路巡视，看到别的组织、器官，包括血管里有多的胆固醇，都会收集起来，运回到肝脏，再让肝脏处理了排出体外。 虽说LDL，HDL和甘油三酯是三个独立的血脂数字，但它们导致心血管疾病上经常共进退。像甘油三酯高了，不仅常和高LDL一起出现，它和低HDL的关联性其实强过和LDL的关联性。但三种血脂里LDL是心血管疾病风险的绝对核心。像家族性高胆固醇血症，这些患者LDL高，HDL和甘油三酯普遍正常，却依然有非常高的心血管疾病风险。 18:10 改善血脂，戒蛋黄不如跑步 人体自身合成的胆固醇远远多于饮食摄入的胆固醇。人体每天会合成700-1000毫克胆固醇，一个鸡蛋蛋黄只有180-190毫克胆固醇。80%的胆固醇发生在肝脏。肝脏合成胆固醇还很有弹性，饮食里胆固醇少了，会多合成补上，吃多了它少合成，甚至可以完全停止。这也是为什么影响LDL等血脂指标的绝大多数情况下根本不是饮食里的胆固醇。 但大部分胆固醇都是人体自身合成，不等于我们只能听天由命，什么都做不了。运动可以刺激人体形成更多HDL，降低甘油三酯和LDL。长期坚持这样的运动，甘油三酯能降低20-30%。HDL和LDL的变化会少一些，HDL能增加3-6%，LDL只会减少3-5%。运动之外，健康饮食也会有作用，尽管饮食里的胆固醇对血脂影响不大，可是如果增加不饱和脂肪摄入，减少饱和脂肪，可以显著降低LDL，增加HDL。 23:12 他汀带来的革命 早在70年代我们认识到LDL与LDL受体互相作用，LDL对动脉粥样硬化的影响机制后，科学家们就开始琢磨怎么用药物来降低LDL。既然肝脏每天能合成那么多胆固醇，一个很自然的想法就是用药物去抑制，不让肝脏合成，或者减少合成的量。 人体合成胆固醇差不多要经过30个生物化学反应，每一步都是有专门的酶来催化。不过这么多个化学反应里有一个酶最关键，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶或者HMG-CoA还原酶。它是整个胆固醇合成里的限速步骤。 在寻找HMG-CoA还原酶抑制剂的道路上，70年代日本科学家远藤章做出了划时代的贡献。他和同事们通过研究各种真菌分泌的天然化合物，在超过6000多个化合物里，他们找到了第一个HMG-CoA还原酶抑制剂，可以有效抑制肝脏合成胆固醇的美伐他汀。 可能你一听到他汀这名字就觉得好熟悉，不少人或者自己的家人就会吃这类药物，他汀就是HMG-CoA还原酶抑制剂。而美伐他汀就是第一个他汀类药物。 29:05 为什么有了他汀还不够？ 他汀最常用的是中等强度，大概能降低LDL 20-30%，对于不少人来说，这并不足以把LDL降低到理想水平（低于100mg/dL）。高强度他汀能带来更好的降脂效果，但也会增加副作用，比如头疼、肠胃不适、肌肉疼痛等等，很多人无法耐受高强度他汀。 其中他汀的肌肉副作用是由于HMG-CoA还原酶也与辅酶Q的生产有关系，辅酶Q作为细胞供能枢纽线粒体的重要成分，导致能耗大户肌肉对它的缺少比较敏感。这也是为什么很多人使用他汀时会听到需要补充辅酶Q的建议。可是辅酶Q是否能缓解他汀带来的肌肉疼痛并没有很好的证据。 可无论如何，由于降脂水平、副作用导致的他汀不耐等因素，仅有他汀，并没有帮我们彻底解决降脂难题。 34:55 神药PCSK9 2003年，科学家们鉴别出了一个新基因，PCSK9，它是调控LDL受体结合、清除LDL的关键一环。 LDL受体和LDL结合后，PCSK9会结合到LDL受体上，作用类似标记，打个烙印，告诉细胞这个LDL受体干过活了。有PCSK9结合的LDL受体，连着LDL被细胞吞噬后，会被降解。这是生物学上经典的负反馈机制，一个细胞通过LDL受体吸收过很多LDL，它上面的LDL受体就会因为PCSK9的标记被降解，LDL受体少了，吸收LDL的速度也会减缓。 2003年PCSK9基因被鉴别出来后，迅速引发医药巨头们的注意，安进、赛诺菲/再生元、辉瑞纷纷开发起抑制PCSK9的药物。2015年7月和8月，两个PCSK9抗体药先后获得FDA批准上市。从03年PCSK9基因被鉴别出来过去了仅仅12年，可以说是神速。更神的是疗效，这些药物在临床试验里平均降脂水平在50-70%。 39:26 长效PCSK9药物 2021年，FDA批准了诺华的inclisiran，英克西兰上市，这是小核酸药物，利用RNAi现象，直接干扰肝脏细胞里PCSK9合成。临床试验里降低LDL将近60%，和PCSK9抗体接近。 但inclisiran真正逆天的不是有效性，而是持久性，这种小核酸药物在人体内的半衰期可以做得很长。同为注射，不同于抗体药每隔2-4周打一针，inclisiran第一针后3个月打第二针，此后每半年打一针。 43:49 口服PCSK9药物的突破 得益于制药技术以及PCSK9相关基础研究的进步，不仅让我们在PCSK9口服药这一条路上有了突破，还同时出现了多种推进方式。 第一种推进方式是依然拿传统的小分子化学药来打。代表是阿斯利康的小分子药物，laroprovstat，代号AZD0780，目前仍在3期临床试验中，在2期临床研究里展现了超过50%的降血脂水平，和抗体药类似。 AZD0780不阻止PCSK9和LDL受体结合。而是瞄准了PCSK9和LDL受体结合后，二者一起被吞入细胞内之后会发生的一个过程。被PCSK9标记的LDL受体会被细胞降解，这个降解要发生，需要把LDL受体送到细胞里的溶酶体。科学家们发现PCSK9的一个区域对把LDL受体送到溶酶体至关重要。AZD0780靶向这个特殊区域，从而阻止PCSK9把LDL受体送到溶酶体。这也能抑制PCSK9引发的LDL受体降解，让LDL受体可以持续清除LDL，降低血脂。 默沙东走了另一条道路，靠制药方式的突破打开口服PCSK9的机遇，它找到了环状肽这种特殊的分子做药物，研发出了enlicitide，代号MK-0616。 不同于多数多肽的链状结构，环状肽首尾相连，形成环状结构。一般的多肽类似蛋白质，口服进入消化道直接就会被降解，分解成一个个氨基酸。可是这种降解的生物学基础是人体针对链状的多肽有能从链条一端把氨基酸一个一个切下来的消化酶，一旦形成环状结构，消化酶无从下手，就能在消化道保持稳定。 环状肽分子不仅能做成口服药，而且由于它是多个氨基酸分子构成，能像抗体一样能特异地与靶点结合，阻断靶点和别的蛋白质结合。enlicitide因此和PCSK9抗体类似，可以切断PCSK9和LDL受体结合。 在两项3期临床试验中，enlicitide平均降低LDL 56-59%，与PCSK9抗体药持平。注意它可是每日口服一次，便捷性上优势巨大。2026年7月16日，FDA批准了enlicitide的上市申请，用于治疗高胆固醇，成了第一个上市的PCSK9口服药。 50:53 降LDL的药，也会增加HDL 他汀这种抑制胆固醇合成的药物，是不是会把HDL，这个所谓的好胆固醇也给抑制了？很反常识，用他汀抑制胆固醇合成，同样含有胆固醇的HDL不像LDL那样下降，反而会上升。 因为抑制肝脏细胞合成胆固醇只是他汀作用机制的第一步，在我们的常规思维里，合成减少了，LDL这些主要源自内源胆固醇的血脂胆固醇当然也就直接降低了。可真相是肝脏细胞的胆固醇合成被抑制后，接下来发生的不是肝脏合成的LDL也减少，而是肝脏会维持自己内部的胆固醇不变，它会加速通过细胞表面的LDL受体，摄入血脂胆固醇。 他汀降低LDL不是直接抑制LDL的形成，而是促使肝脏的LDL受体进入工作狂状态，拼命弥补肝脏细胞合成不了胆固醇的缺口，把血脂里的LDL都给搜刮进肝脏。也是由于这个道理，尽管HDL含有胆固醇，可是使用他汀抑制胆固醇合成后，肝脏反而会制造出更多HDL，加强对体内胆固醇的回收。 55:16 总结 部分参考资料： 艾森豪威尔的心脏病：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2031046 动脉粥样硬化：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circresaha.114.302721 高胆固醇血症：https://www.cdc.gov/heart-disease-family-history/about/about-familial-hypercholesterolemia.html LDL的产生过程：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3234107/ 远藤章寻找他汀的历史：https://www.jlr.org/article/S0022-2275(20)41379-3/pdf 红曲降脂药里的他汀含量与有毒物质污染：https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/226109 他汀的肌肉副作用：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)01545-8/fulltext PCSK9药物机制、疗效 https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2018.04.054

著名球星梅西小时候被确诊患有生长激素缺乏症，如果不做注射生长激素治疗，身高不会超过1米5，不可能实现他的职业足球梦，可他家里却负担不起医疗费用，这时巴塞罗那俱乐部承诺为他治疗，把他带到了西班牙，成就了一段传奇。可是当生长激素和竞技体育一起出现时，梅西和巴萨的佳话属于绝对少数，绝大部分人想到的是生长激素作为兴奋剂。 但如今不仅有运动员滥用生长激素，有些家长希望孩子长得更高，即便孩子没有梅西那样的生长激素缺乏症也琢磨着要给孩子打生长激素。一直以为鸡娃是个比喻，没想到在有些家庭是搞字面意思的鸡娃。同时，不少抗衰老诊所也在宣扬给成年人注射生长激素“返老还童”。 这些有效吗？更关键的，它们安全吗？ 今天就来聊聊生长激素，这个名字就让人无限遐想的激素，它的真实作用，以及它的被误解、被误用乃至被滥用。 你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 02:17 不只是长个子的生长激素如何让孩子长高 生长激素同时刺激软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞这三种作用不同甚至是互相对抗的细胞，使最后形成的骨骼不仅大小恰当，密度、强度也都足够。我们看到的骨骼在生长激素刺激下变长，孩子的个子变高，是生产激素对骨骼细胞的综合作用为成骨细胞的活动多于破骨细胞，让骨骼长度出现了净增长。成年人体内的生长激素水平比孩童时期少，不会表现出骨骼的生长，可生长激素依然在刺激成骨细胞、破骨细胞，让它们不断为我们更新骨骼。 生长激素还有一个名字没反映出来的作用：它和胰岛素对着干。胰岛素降血糖，它升血糖，而且会抑制肌肉组织、脂肪组织对胰岛素的敏感性。 09:49 让生长激素多分泌的秘诀：少吃多睡 长激素分泌呈现脉冲式：一天里，垂体有节律的出现8-12个释放大量生长激素的高峰。而且大部分生长激素释放发生在夜间的深度睡眠时期，尤其是入睡后出现的第一个深度睡眠阶段，这时的生长激素分泌可以占到一天总量的三分之二。如果剥夺一个人的深度睡眠，会严重影响生长激素分泌。 因此，想让小孩长个子，最好的办法是不要鸡娃，让孩子晚上能好好睡觉。此外，摄入食物这个看上去是为生长提供原料的行为其实会抑制生长激素分泌，断食反而会刺激生长激素分泌。 13:32 IGF-1：生长激素的跟班 生长激素最重要的靶向器官是肝脏，它能刺激肝脏细胞合成重要的“跟班”IGF-1。作为蛋白质激素，生长激素不能穿过细胞膜进入细胞，必须细胞表面有能和它结合的受体——生长激素受体，才能刺激细胞。但不是所有人体细胞上都有生长激素受体，生长激素受体最多的地方就是肝脏，骨骼、肌肉、脂肪、心脏、肾脏还有一些免疫细胞上属于有一定量的表达。而能与IGF-1结合的IGF-1受体分布更广。因此，生长激素很多时候通过IGF-1来告诉人体的各个组织，大家现在应该加速生长了。 IGF-1和生长激素的大部分作用类似，要么是生长激素通过IGF-1起作用，要么二者互相协作，如它们都促进骨骼的纵向生长。可是不同于生长激素升高血糖，降低胰岛素敏感度，IGF-1在这方面更像胰岛素，降低血糖，还增加组织对胰岛素的敏感程度。 16:55 多数侏儒症不是生长激素不足 大约每4千（音频口误说成了1千）到1万名儿童里有一个孩子存在生长激素缺陷。生长激素分泌不足带来的最显著症状无疑是身高，患儿长个子的速度会比正常孩子更慢。只是生长激素缺陷症的严重程度差异很大，如果不治疗，患儿成年后的身高从1米2-1米7都有。 一个可能反常识的真相：绝大部分侏儒症不是生长激素缺陷导致。侏儒症的标准是成年人身高不到1米47，或者是比当地人群的评价身高低2个标准差，很多生长激素缺陷的孩子即便不治疗也会超过侏儒症的身高标准。 侏儒症里最多的病因是一种叫软骨发育不全的疾病，病因是FGFR3基因突变，抑制了软骨细胞，进而抑制骨骼生长。《权力的游戏》里饰演小恶魔的Peter Dinklage就是这种情况。好莱坞著名演员Linda Hunt（口误说成了Lisa）属于生长激素缺陷。 21:15 生长激素过多其实更危险 生长激素分泌过多有两类，一类是孩童时期分泌过多，导致巨人症。孩童时期骨骺生长板处于活跃状态，此时生长激素过剩导致个子会变得非常高。如果是成年后出现生长激素分泌过多，由于骨骺生长板已经不在活跃，生长激素对骨骼的作用更多是在骨骼变粗，特别是在手脚这些四肢末端，因此被称为肢端肥大症。肢端肥大的患者面部也会因软组织增生而不同于常人，像典型表现是由于下颌变得很宽，牙齿间出现大的间隔。 导致巨人症和肢端肥大最常见的原因是垂体肿瘤，增加了生长激素分泌。这两个疾病不仅仅是个子变高、手脚变大的问题，常伴随很多其它身体问题。 首先，虽说生长激素刺激骨骼生长、增加骨密度，但生长激素过多的患者，骨骼的代谢重建速度远超正常，导致他们骨折的风险反而比普通人更高。（这段音频里说的有点问题，骨骼分为Trabecular bone——海绵骨和cortical bone皮质骨，前者在骨骼内侧，有很多空隙，提供缓冲，也是骨髓细胞等代谢活跃区域，脊椎骨、手骨股骨等长骨的两端都是这类骨骼为主，后者皮质骨更坚硬，以矿物质为主，生长激素过多时骨骼重吸收速度超出正常，海绵骨受到冲击变得很脆弱，因此容易发生海绵骨位置的骨折） 更危险的是由于生长激素升高血糖，抑制胰岛素，巨人症与肢端肥大患者有很高的糖尿病风险。生长激素还刺激肾脏更多的把钠盐、水分重新吸收，生长激素过多时，这些重吸收远超正常，会导致高血压。过剩的生长激素还会改变人体脂质代谢，导致血脂升高。而且生长激素刺激生长可不是只刺激正常细胞，癌细胞也会被刺激。这导致生长激素过多会增加一些癌症的风险，尤其是肠癌。 巨人症和肢端肥大的患者往往因为心血管疾病等诸多问题，寿命远低于常人。 25:32 重组生长激素的善 由于生长激素分泌是脉冲式，导致筛查生长激素有难度，要么通过持续血检跟踪生长激素，或者更常见的是间接检测，测相对稳定的IGF-1，通过它来推测是不是生长激素分泌不足。 测IGF-1还有助于区分是生长激素不足还是IGF-1不足。非常罕见的情况下，生长激素分泌正常，可是人体没法在生长激素的刺激下分泌IGF-1，表现是血检测生长激素偏高，IGF-1却特别低，补充生长激素也没法提升IGF-1。这种IGF-1缺失叫做Laron综合症，患者也是个子很矮，可是要补充IGF-1，不能补充生长激素。 Laron综合症患者得癌症、糖尿病的风险非常低，甚至似乎更抗衰老。IGF-1也因此成了衰老、长寿等研究领域的热点之一。 31:50 重组生长激素的恶 生长激素能在一定程度上促进肌肉生长，所以属于合成代谢类激素，anabolic hormone，属于兴奋剂。生长激素是兴奋剂检测里的一个难题，而生长激素滥用的问题在体育界很严重，美国过去有调查显示5%的高中生运动员，12%的男性举重运动员有使用生长激素。 但生长激素能不能真的提高运动成绩非常可疑。生长激素可以增加一些肌肉，但不同于睾酮类固醇激素可以增加耐力、爆发力，目前的研究都指向生长激素诱导的肌肉增加不提升肌肉力量。 生长激素增加肌肉的作用还引发了生长激素抗衰老的误解，1990年，新英格兰医学杂志的一篇论文显示给60岁以上男性使用生长激素后，肌肉和骨密度都增加了。作者在文章里用了一个形容，说改善后的肌肉、骨密度相当于年轻10-20岁时的水平。这只是一个比方，但很多人一看以为打生长激素能年轻20岁，从此抗衰老领域热炒生长激素。 就和竞技体育里一样，没有任何证据证明生长激素带来的这些肌肉、骨密度变化真的做到了抗衰老，后续的研究反而普遍显示除了肌肉增加外，生长激素没有任何改善身体状况的表现。其实考虑到生长激素过多的巨人症、肢端肥大症患者那么多健康问题，打生长激素来提高比赛成绩或者抗衰老，很可能是南辕北辙。 39:48 美国牛奶打了生长激素吗？传说中的鸡、牛、猪打激素，是真的吗？ 日常生活里会接触到的饮食，只有牛奶在生产过程中可能用到生长激素。给奶牛用生长激素不是让奶牛长得更快，而是注射生长激素后，奶牛的乳腺组织细胞衰退的速度会减慢。奶牛产奶有周期，周期里产奶量开始下降到完全终止，就是由于乳腺组织里的细胞凋亡。生长激素延缓这些细胞凋亡的速度，从而让奶牛在更长的时间里维持较高的产奶量。 给奶牛打生长激素能增加11-16%产奶量。给牛打的是牛生长激素，不是人生长激素，生产办法依然是重组DNA技术，重组牛生长激素的缩写是rBST或者rBGH。如果在美国买牛奶，有些写没有rBST或者rBGH，就是说没打生长激素。 在营养组成上，尽管用了rBST后，奶牛产量增加了，但奶牛会通过摄入更多饲料来弥补产奶更多所需的能量缺口，所以用不用rBST，牛奶的营养成分没区别。 生长激素在体内的半衰期很短，打了rBST的牛，牛奶里不会有rBST。会稍微多一点的是IGF-1，但无论用不用rBST，牛奶里的IGF-1都是一个很大范围，世卫组织的分析发现没用rBST的牛奶里，IGF-1含量是1-9 ng/mL，用了rBST是1-13。而人奶里的IGF-1是5-10 ng/mL。 不是打了生长激素的牛，牛奶里的IGF-1就到了远超天然水平的程度。其实从牛奶里能摄入的IGF-1，相比人自身合成的，都不到千分之一。这点IGF-1要说影响健康，可能性无限趋近于零。 46:24 总结 部分参考资料： 生长激素和胰岛素的对抗 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7606590/ 生长激素和骨骼生长 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10515129/ Laron综合症的防癌、抗糖尿病、抗衰老影响 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3357623/ 反兴奋剂如何检测生长激素 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3830297/ 牛奶里的IGF-1水平 https://www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v041je11.htm

上海交大仇子龙团队基因编辑临床试验导致一名6岁女童死亡一事带来的震动还未平息，2026年8月5日，又有一例基因治疗临床试验导致孩童死亡的案例被曝光：辉大基因针对杜氏肌营养不良（DMD）的在研基因编辑治疗HG302，2025年8月在临床试验里导致一名受试者死亡。 参加基因治疗的临床试验被不少罕见病家庭视为最后的希望，为什么患者、患者家属期望的解药如今频频以催命符的方式告终？ 这期节目你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:15 病：杜氏肌营养不良 04:22 药：HG302是什么 08:57 试验与死亡 13:12 死亡阴影下的IIT 16:02 AAV还安全吗？ 19:49 需要谨慎的基因治疗

2026年7月23日，著名学术期刊《科学》曝光了一起惊人的基因编辑治疗致死事故：一对中国夫妇为治疗患有罕见神经系统遗传疾病的女儿，求助于上海交通大学仇子龙团队，但后者为这位6岁女童量身定制的腺相关病毒（AAV）基因治疗反而引发了严重副作用，导致女童死亡。 如果对基因治疗历史有了解的人，很难不联想到基因治疗上一个研发热潮时的一起悲剧：1999年，年仅18岁的Jesse Gelsinger在宾夕法尼亚大学展开的一项基因治疗临床试验中因病毒载体引发的严重免疫反应去世。 那场悲剧让基因治疗的临床研究几乎彻底中断了十年，可也是在那场悲剧之后，通过严密的调查、深刻的反思以及重回基础的研究，催生了如今更为安全的基因治疗。 以史为镜，今天我们一起回顾基因治疗历史上最严重的一起医疗事故，以及这起事故背后，一位科学家以及一整个研究领域，如何从绝境中涅槃重生。 这期节目，你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:56 90年代的基因治疗热 07:42 中断一切的灾难 10:52 Jesse应该参加试验吗？ 14:06 违规用药 19:11 无法预见的危险 24:04 绝境中的涅槃 29:04 基因治疗涅槃：一个远未结束的故事 人物： James Wilson：著名基因治疗科学家，Jesse Gelsinger悲剧发生时为宾大人类基因治疗研究中心主任，也是Jesse参加的临床试验的负责人之一 Jesse Gelsinger：患有鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCD），代谢蛋白质存在障碍，1999年参加基因治疗临床试验时因腺病毒载体的副作用去世，年仅18岁 Ashanti DeSilva：患有腺苷脱氨酶缺陷症，出生时就有严重的免疫抑制，1990年成为全球第一个接受基因治疗的人 高光坪：曾是Wilson实验室科学家，建立了高效发现新AAV病毒的方法，是当下基因治疗的领军人物 山田忠孝：著名科学家，Wilson在密歇根大学时期的导师，主管GSK研发时促成GSK资助Wilson实验室，此后曾在盖茨基金会、武田制药任职，2021年去世 Mark Batshaw：著名儿科医生，Wilson的临床试验合作者之一 “黑话”术语： OTCD：鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症，基因突变导致鸟氨酸氨甲酰基转移酶功能缺乏，造成代谢蛋白质的尿素循环无法完成，会引发氨在体内积累，导致毒性。 SMA：脊髓性肌肉萎缩症。运动神经元生存蛋白（SMN）存在基因突变，造成运动神经元退化、肌肉萎缩。每一万名新生儿里会有一例SMA，严重的患者往往在4岁前就因肌肉萎缩导致的呼吸衰竭去世。 腺苷脱氨酶缺陷症：腺苷脱氨酶对T细胞功能至关重要，缺乏这种酶导致T细胞功能丧失，引发严重的免疫抑制 家族性高胆固醇血症：胆固醇LDL受体有基因缺陷，患者有超高的血脂LDL胆固醇，如不治疗往往很年轻时就会发生心血管疾病 参考资料： 1. https://www.cc.nih.gov/news/2016/apr/first-gene-therapy 2. https://www.wired.com/2013/08/the-fall-and-rise-of-gene-therapy-2/ 3.https://cen.acs.org/business/The-redemption-of-James-Wilson-gene-therapy-pioneer/97/i36 4.https://www.sciencehistory.org/stories/magazine/the-death-of-jesse-gelsinger-20-years-later/ 5.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1706198

7月23日，国际著名学术期刊《科学》刊发重磅新闻调查，披露2025年3月时，上海一位6岁女童“小美”在新华医院接受试验性的基因编辑治疗后死亡。 我们今天会通过探讨基因治疗当下仍面临的技术挑战、安全性问题，分析小美的临床试验，解读为什么这是一个从一开始就不该进行的临床试验。 这期节目，你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 02:14 风险收益平衡的原则在临床试验里依然适用 03:41 基因治疗的两大安全风险 06:30 基因治疗的两大技术局限 09:08 小美与KJ：悲喜两重天的背后 14:45 为什么能一路闯红灯？ 19:35 “小美”的故事不该被掩盖 参考资料： https://www.science.org/content/article/exclusive-death-girl-chinese-gene-editing-trial-was-never-made-public

这是一期来自《ATGC doctors' chat》的两位主播雅娴&钟琇，与《说医解药》的主播叶斌的串台节目。 2026 年 7 月《Science》联合 Retraction Watch 发布重磅调查，曝光国内 6 岁罕见病女童接受脑部 CRISPR 基因编辑研究者发起的临床试验（ IIT ）临床试验后死亡、事件被隐瞒一年多的行业悲剧。 这起事件引发了公众广泛的讨论。我们今天的节目不仅对整个事件进行了完整的复盘，也深入拆解了其中的很多细节，比如 IIT 是如何运作和监管的，与传统的药物审批途径有什么不同；现有的基因编辑治疗存在哪些局限性，为什么 Mei 从一开始就不应该接受高风险基因治疗；以及在未来我应该如何正视技术突破带来的风险。 时间轴 [00:59] 事件全过程复盘：一场本不该发生的悲剧 [09:08] 研究者发起的临床试验（IIT）促进了基因治疗和 CAR-T 快速发展 [21:48] 600万元的账单，谁应该为罕见病的研发买单？ [28:03] 同样接受 CRISPR 基因编辑治疗， Baby KJ 的结局为何不同？ [30:06] Mei 的基因治疗存在哪些挑战？AAV 作为载体有什么天然风险？ [43:05] Jesse Gelsinger 之死让全球基因治疗停滞十余年 [50:05] 不要因个案堵死这条路：基因治疗潜力巨大，IIT 机制本身没有错 参考文献 Borrell, B. Exclusive: Death of girl in Chinese gene-editing trial was never made public. Science, 2026-07-23. Borrell, B. Four takeaways from our investigation into a hidden gene-editing death. Science, 2026-07-23. Qiu, Z. et al. In vivo base editing of Chd3 rescues behavioural abnormalities in mice. Nature (2026). 📬【联系我们】 联系我们：zyx3200@163.com 微信：atgcdoctorschat，备注「加听友群」

最近新冠在中国境内有所抬头，6月确诊7.9万人。说到新冠，在美国最著名的一位人物就是新冠大流行期间的首席传染病学家福奇。不过福奇的一生大部分时候不是研究呼吸道传染病，而是研究艾滋病。2年前，我做客ATCG doctor's chat录了一档聊福奇当时刚出版的自传的博客。今天在《说医解药》里也发一下。 🎙️【时间轴】 1:32 安东尼·福奇：一位服务过7任总统的顶级传染病医生 11:26 第一个抗艾药物AZT: 一款抗肿瘤药的华丽转身及其引发的临床试验变革 15:22 AIDS activism：患者群体如何重塑社会认知 22:30 AIDS denialism：反智认知与教育水平无关 38:45 我们为什么还没有艾滋病疫苗？ 52:05 我们快消灭艾滋了吗？PrEP暴露前预防药 📖 【相关资料】 福奇自传 Anthony Fauci 《On Call：A Doctor's Journey in Public Service》

2026年7月7日，著名经济学家高善文因淋巴瘤不幸去世，享年55岁。高善文先生被认为是中国资本市场上最具影响力的宏观经济分析师，他的英年早逝引发很多关注。一时间不少人都在问淋巴瘤是什么，怎么那么年轻就被这种癌症夺去生命。 据称是高善文先生生前的微信聊天纪录里披露了他从2025年初身体不适辗转多地多家医院将近一年才确诊，香港治疗效果不佳后又回国做临床试验阶段的CAR-T治疗。不少人对这个诊疗过程也有微词，质疑为什么确诊如此滞后，后续的治疗方案乃至治疗地点选择是否合理，等等。 今天就来聊聊淋巴瘤，夺去高善文先生生命的那种淋巴瘤，以及如果网上流传的微信聊天属实，他的诊疗过程里是否真的存在失误。 这期节目你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:25 高先生的抗癌路 07:02 英年早逝，不是患者不注意身体 09:54 罕见的T细胞淋巴瘤 淋巴瘤是人体的淋巴细胞癌变导致的血液、淋巴系统肿瘤。每年确诊的癌症患者里大约5%是淋巴瘤，男性风险比女性稍微高，一辈子，46个男人里面有一个会得淋巴瘤，女性是55人里有一个得这种癌症。 人体主要有两大类淋巴细胞，B细胞和T细胞。由于对DNA突变的调控机制差异等因素，B细胞发生癌变的概率远远高于T细胞。因此，绝大多数淋巴瘤，以及白血病里的淋巴细胞白血病，都是B细胞癌变导致。 高善文先生非常不走运，他身上是另一种淋巴细胞，T细胞发生了癌变。主要由B细胞淋巴瘤决定的整体淋巴瘤预后对罕见的T细胞淋巴瘤，指导意义有限。 16:17 十个月难确诊未必是失误 诊断淋巴瘤最关键的是组织活检，也就是找到怀疑是肿瘤的位置，切下一小块，通过显微镜观察等技术，确定存在肿瘤细胞。通过组织活检找到淋巴癌细胞还直接关系到明确到是哪一种淋巴癌，确定治疗方案，分析预后情况。 PTCL症状上可能和其它疾病，比如普通炎症、各种自身免疫疾病类似，让医生可能要排查很多种疾病才能考虑到这种很罕见的癌症，确诊必须的组织活检还很有难度。 组织活检常见的两种方法是细针穿刺和切除。前者是用一根细针穿刺后吸取部分组织，对于PTCL，细针穿刺经常没法保留肿瘤的完整结构，造成无法确诊，切除活检，也就是把整个怀疑有肿瘤的淋巴结切除下来观察更合适。但细针穿刺是微创，副作用和潜在风险小，很多时候是优先选项。这些因素综合在一起，不少PTCL患者都需要几次活检才能确诊，花费的时间也很久。 24:54 有争议的不是化疗而是PD-1 无论是AITL还是PTCL-NOS，化疗都是最常用的一线治疗，标配是环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松联合治疗，即CHOP方案。60岁以下的年轻患者，会在CHOP方案里再加入依托泊苷，形成CHOEP方案，以争取更高的有效性。合理推测高先生在香港一开始做的，应是CHOP或者CHOEP化疗。 PD-1抗体药的作用机理是激活T细胞，靠T细胞识别并杀死肿瘤细胞。可是包括PTCL在内的T细胞淋巴瘤，肿瘤细胞就是T细胞，因此，用PD-1抗体药去激活T细胞，存在肿瘤细胞被激活，加速恶化的风险。 2022年发表的O药治疗PTCL的2期临床试验，12名复发难治PTCL患者接受治疗，其中6人是AITL类型，3人是NOS，治疗下来只有三分之一的患者肿瘤有缩小，4名患者的肿瘤出现加速恶化现象，其中3个是AITL。这类结果让在AITL这样的PTCL里用PD-1治疗非常有争议。 29:03 消失的FDA批准药物 2018年，FDA依据代号ECHELON-2的3期临床试验取得了积极结果，批准Brentuximab Vedotin（维布妥昔单抗）联合化疗用于各种T细胞淋巴瘤，包括PTCL- NOS以及AITL的一线治疗，只需要肿瘤上能找到CD30这个靶点就行。 这也意味着高善文这样的PTCL患者，如果肿瘤有CD30表达，确诊后的一线治疗，美国这边现在是把CHOP化疗方案里的O，长春新碱用维布妥昔单抗取代，形成A-CHP或BV-CHP方案，A和BV都是代指维布妥昔单抗。 高先生的整个自述里完全不见维布妥昔单抗的踪影，我们自然要问为什么。 37:17 并未迟到的CAR-T治疗 同样得了外周T细胞淋巴瘤，《侏罗纪公园》男主角Sam Neil活了4年多，两次打败癌症，一次是化疗，一次是CAR-T，和高先生用的是一样的方案，每次治疗结局都差很多，这就是晚期癌症治疗中的个体差异。包括CAR-T在内，患者的响应本身就有个体差异，永远只是可能有好的疗效，不是必然。 43:25 “高知”看病的真正禁忌 部分缩写、专业名词： PTCL：外周T细胞淋巴瘤 PTCL-NOS；外周T细胞淋巴瘤非特指型，PTCL下的亚型 AITL：外周T细胞淋巴瘤血管免疫母细胞型，PTCL下的亚型 ALCL：间变性大细胞淋巴瘤，PTCL下的亚型 CHOP：淋巴瘤常见化疗组合，环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松 CHOEP：环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、依托泊苷和泼尼松 ADC：抗体偶联药物 A-CHP/BV-CHP：维布妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松，联合治疗 K药：Keytruda，PD-1抗体药 O药：Opdivo，PD-1抗体药 ECHELON-2：维布妥昔单抗治疗CD30阳性PTCL的3期临床试验 CAR-T：嵌合抗原受体T细胞，经过改造后可以识别特定癌细胞的T细胞 参考资料： PTCL：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11573116/ 67岁AITL患者8个月才确诊：https://link.springer.com/article/10.1186/s12882-020-02125-9 很多PTCL诊断有调整：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497119376827 O药治疗PTCL：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9234908/ 维布妥昔单抗单药治疗复发难治PTCL的2期临床试验：https://ashpublications.org/blood/article-lookup/doi/10.1182/blood-2013-12-542142 ECHELON-2临床试验：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32984-2/abstract ECHELON-2 5年跟踪结果：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9447792/

世界杯正在如火如荼地进行，就算你不是球迷，肯定也刷到了不少世界杯的新闻。你有没有注意到很多高龄球员成了这届世界杯的顶流？卡塔尔世界杯上被预言要退役的梅西、C罗，如今仍然出现在赛场上。四年前说是诸神黄昏，怎么四年后好像还是黄昏？ 今天就来聊聊足球运动员的职业生涯寿命——是不是有什么黑科技，让现在的球王们突破了自然规律，长期霸占球场核心位置？是有了超级饮食，还是应对伤病有了新方法？ 本着八卦也得有凭有据的原则，我会把相关文献都列出来供大家参考。没错，球员能踢到多大年纪这事儿，科学家们也在研究，而且发了不少论文。所以，你熬夜看球白天和同事侃大山，别人熬夜看球白天磨论文，都挺不容易。 这期节目，你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:00 属于年轻人的球场 大部分职业球员的年龄集中在21到29岁。如今39岁的梅西、40岁的C罗，以及41岁的克罗地亚球星莫德里奇，绝对是极为罕见的例外。职业球员普遍年轻的背后还藏着足球圈里一条心照不宣的规律：球员一过30岁，就算过了竞技状态的巅峰。 02:58 球员巅峰年龄关系到大生意 对职业俱乐部来说，能不能准确判断球员的巅峰状态，事关重大。如今皇马、巴萨、曼城、曼联这些豪门俱乐部，都是价值几亿甚至几十亿美元的大生意，而它们最重要的资产就是球员。球员是处于上升期还是即将进入下降期，直接关系到俱乐部该给出什么样的合同、在转会市场上该如何运作。 2016年，美国一位经济学家分析了2010到2015年间，欧洲联赛门将之外球员基于Opta数据的每场比赛个人评分，发现职业球员的平均巅峰年龄在25到27岁之间，前锋的平均巅峰年龄是25岁，后卫是27岁，中场球员的巅峰年龄在不同模型下略有差异，但也都落在25到27岁区间。 07:17 巅峰年龄的生理学基础 早在1988年，就有科学家通过分析其他体育项目的历史数据发现那些侧重力量、速度、爆发力、快速反应和身体协调性的项目，巅峰表现往往出现在20岁出头，比如游泳、短跑和网球；而依赖耐力、以及更复杂的后天训练技能的项目，比如棒球和高尔夫，巅峰往往出现在20岁后期，接近30。有意思的是，当时科学家还发现，尽管大多数项目的巅峰表现在20世纪都有显著提升，但不同时期运动员达到巅峰的年龄却基本保持稳定，这暗示生理限制可能才是决定职业运动员巅峰窗口期的主要因素。 参考这个思路来看职业足球：一方面，球员需要超强的耐力，一场比赛平均要跑9到11公里，而且大部分跑动强度接近无氧运动状态，心率会达到最大心率的80%到90%。按其他运动的经验，这样的耐力要求，巅峰年龄应该更靠近20岁后期、接近30岁。但另一方面，爆发力在足球里同样重要——冲刺、铲球、跳跃、急停变向、身体对抗，这些都建立在爆发力基础上，理论上又把巅峰年龄拉回20岁出头。 12:23 巨变的职业球员饮食营养 从90年代末开始，营养科学在职业体育里的影响力越来越大。垃圾食品先被清除出局，欧洲不少俱乐部开始鼓励球员吃鸡肉、意大利面，减少过多的脂肪和低质量碳水摄入。 关于碳水值得多说一点。1973年的一项突破性研究发现足球运动员在肌肉糖原储备较少的情况下，比赛中的奔跑总距离和冲刺距离都会大幅下降。基于此类发现，90年代中期就有针对足球运动员的推荐摄入量——每天每千克体重摄入7到10克碳水，以维持比赛中较好的糖原储备。但现代职业球员摄入的碳水早已不是随便什么糖果巧克力，而是燕麦、全麦面包这类复杂碳水，加上专门的能量棒。也就是不仅看重碳水的量，还看重碳水的形式。 如果说新千年初期，是营养科学进入到足球圈，2010年后又有了新发展，在科学化的基础上进入个体化，欧洲豪门俱乐部逐渐流行为每位球员制定个性化营养方案，综合考虑位置、年龄、身体状态等因素。不少大牌球星还会专门聘请私人厨师定制饮食。 这届世界杯期间表现极为出色的挪威前锋哈兰德，他的食谱最近就火了：他有喝生牛奶的习惯，还常吃动物内脏比如牛心；作为挪威人，三文鱼自然也是常见食物。我们上一期节目刚聊过生牛奶的健康风险，结果顶级球星立刻就来"打脸"了。 不过大家要注意这些球星背后有我们普通人不可能拥有的营养团队支持。哈兰德要喝生牛奶，曼城俱乐部、挪威国家队愿意投入大量金钱和资源，来保障这杯生牛奶不被病菌污染，我们普通人可没这待遇。 17:16 最伤球员的ACL ACL断裂是足球里比较常见的伤病，占所有伤病的1%到3%，在膝盖伤病里更是排第一位，占10%到20%。而且ACL的康复期，包括手术后的康复非常长，一般要半年到一年，这也是它备受关注的原因之一。过去不少研究都提出，ACL断裂会缩短足球运动员的职业生涯。不过可能出乎你的意料，遭遇ACL断裂的球员，绝大多数——超过八九成，都能重返赛场。 22:56 竞技水平决定了职业生涯长度 2025年，科学家做了一项很有意思的分析：他们收集了1992到2023年间英国前四级联赛的球员数据，来分析这些球员的总体职业生涯长度。发现英超国脚级球员（不含门将），平均总踢球年限达到14.8年，其中维持在最高联赛的平均时间是7.5年。而英格兰乙级联赛的球员，平均总踢球时间只有6.2年，维持在自己所在最高级别联赛的时间只有2.6年。 这意味着球员的水平可能直接决定了他职业生涯的总长度。从概率角度看，一名英超国脚有40%的概率，在10年后依然效力于英超级别的球队；而低级别联赛的球员，10年后仍能维持原联赛段位的概率只有2%。 26:10 赢下一切后依然不灭的进取心 一个有趣的科学理论：决定运动员水平的有三个要素——生理机能、经验技术以及个人动力。随着年龄增长，生理机能必然下降，经验技术可能会持续增加，但生理机能的衰退早晚会超过经验技术带来的增益，让运动员最终走下巅峰。 科学家在为运动员的巅峰年龄建模预测时，往往假设精英运动员的个人动力是恒定的，始终维持在高水平。可事实真是如此吗？曼联球星埃弗拉曾回忆自己在曼联的日子——那些年曼联拿了很多冠军，他自己拿过5个英超冠军。他说作为球员，连续的成功其实很容易让人麻木：拿第一个冠军很兴奋，到第二个、第三个的时候，那种激动感就淡了，要维持争冠的动力其实很难。 30:09 让顶级球员愿意延长职业生涯的挑战 过去很多顶级球员走下巅峰后会发现自己找不到新的挑战：留在欧洲高级别球队，未必还能拿到主力位置；有些出于情感原因也接受不了，比如在皇马效力多年，再去西甲其他球队难免要正面迎战老东家，自己心里可能就过不去这个坎；去中下游球队又觉得没意思——毕竟长期是五大联赛的夺冠热门，去中下游球队图什么呢？何况这些球员早就赚够了几辈子都花不完的钱。 这几年，美国大联盟和沙特联赛恰恰给了很多顶级球员离开欧洲五大联赛后的另一个选项——一个让他们觉得值得继续上场的地方。这种客观环境的改变，或许也在无形中延长了不少球员留在绿茵场上的时间。 参考文献： * Opta数据分析球员巅峰年龄：https://journals.sagepub.com/doi/epub/10.3233/JSA-160021 * 不同运动的巅峰年龄研究：https://academic.oup.com/geronj/article-abstract/43/5/P113/734937?redirectedFrom=fulltext&login=false * 网球精英运动员的“老龄化”：https://www.degruyterbrill.com/document/doi/10.1515/jqas-2013-0091/html * 足球运动员饮食中碳水的研究：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12152048/ * 女性运动员ACL受伤风险更高：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4805849/ * ACL伤病负面影响球员职业生涯：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29927499/ * ACL伤愈的球员可以恢复竞技表现：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8165856/ * 竞技水平对球员职业生涯长度的决定作用：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12392379/ 欢迎订阅我的Substack：

过去一周，甲酰胺与有毒纸尿裤成了全网焦点。起因是对中国境内母婴产品来说销售最重要的618那一天，《经济参考报》刊登了一篇题为《专业检测机构检出有毒物质，多款纸尿裤被指侵害婴幼儿健康》的惊人报道，称在多款婴儿纸尿裤里检测出了有毒物质甲酰胺。报道的记者还敢于牺牲，购买婴幼儿纸尿裤，穿戴10小时后检测，发现血液甲酰胺含量直接翻倍。报道一出，有毒纸尿裤直冲微博热搜首席。 不过很快很多医学专业人士都对有毒纸尿裤的报道提出质疑，指出记者没有给出可信的检测报告，个人使用纸尿裤后的甲酰胺检测结果不具代表性，而且描述的血液甲酰胺一夜翻倍难以置信。 6月22日，中国成立多部门联合调查组，相信要不了多久就能还原真相。 不过今天，我还是针对有毒纸尿裤的报道做一点分析。谈一下过去几天，根据我自己查找的一些文献资料对这件事的看法，也试着解释一下大家这段时间在网上可能看到的一些常见疑问。 🎙️时间轴 00:00 惊人的有毒纸尿裤报道 03:59 真实的甲酰胺毒性 13:10 甲酰胺没有标准的血检方法 22:18 荒唐的一夜翻倍：记者的甲酰胺检测高度可疑 28:47 婴幼儿血样来源：研究合规性分析 31:54 纸尿裤不检甲酰胺是监管漏洞吗？ 34:18 每个人都可以做的反思 部分参考资料： 原始报道：https://finance.eastmoney.com/a/202606183775053724.html NIH甲酰胺动物毒理研究：https://ntp.niehs.nih.gov/sites/default/files/ntp/htdocs/lt_rpts/tr541.pdf 质谱检测人体尿液甲酰胺：https://books.publisso.de/sites/default/files/documents/series/mak/dam/Vol2018/Iss1/Alt028/bi7512e2218_w.pdf

如今全美牛奶平均售价，一加仑（约3.7升）不到4.2美元，但有一家农场的牛奶售价高达19美元/加仑，是妥妥的奢侈奶。 令人震惊的是，这家农场的牛奶在20年里造成9次消化道传染病暴发，200多人患病，40多人住院，有些人落下终身的后遗症，还曾被发现有高致病性禽流感病毒H5N1。 可是，这一切丝毫没有阻挠这家农场的蓬勃发展：它的年营收超过3000万美元，创始人兼老板差点成为FDA的顾问。 这是一个精明商人试图利用每一个食品法律漏洞的故事，也是一个仍处于正在进行时的时代悲剧。 🎙️时间轴： 00:00 引言 03:14 出现于偶然的Raw Farm 05:47 第一位受害人 10:11 持续的伤害 14:00 测出病菌？做奶酪 17:36 生牛奶风光的背后 ProPublica报道：https://www.propublica.org/article/mark-mcafee-raw-milk-recalls-maha 欢迎订阅我的Substack：

欢迎订阅我的Substack： https://storybydoctory.substack.com/ 退学博士耿同学举报多位杰青级别的国内学术精英在顶级学术期刊上的论文疑似数据造假，引发热议，今天就来简单聊一下学术不端以及学术造假这个话题。 🎙️时间轴： 00:00 引言 00:30 学术不端的类型 06:40 学术不端不是中国特色 10:41 论文工厂：科研界的最大威胁 18:56 可重复性与学术不端不是一个概念 参考资料： 论文工厂飞速发展：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2420092122 虚构的疾病污染AI模型：https://www.nature.com/articles/d41586-026-01100-y

欢迎订阅我的Substack： https://storybydoctory.substack.com/ 自2025年起，一系列中国留学生、华人犯下的跨国迷奸案引发广泛关注。先是留学生邹镇豪在英国的犯罪行为被曝光，2025年6月被判处终身监禁；接着从2025年8月到现在，德国一个名为“德国老司机驾校”的Telegram群组内，涉嫌系列迷奸、性侵的8名核心人员相继进入庭审、判决程序。 今天介绍一下这些迷奸案件中涉及到的药物类型，它们对人体的潜在威胁。 🎙️时间轴： 00:00 引言 01:36 案件简介与三大类药物 根据报道，邹镇豪以及德国老司机案涉及药物大致包括三类： 第一类是γ-羟基丁酸，大名鼎鼎的迷奸药GHB，从报道看，这些罪犯使用的是GHB的前体药物，也就是在人体内会代谢为GHB的化合物。 第二类是医用麻醉药物，包括苯二氮䓬类（Benzodiazepines）药物和七氟烷。 第三类是很多人印象里的经典毒品，不过也可用于迷奸。 07:43 结构简单的GHB GHB的结构简单，人体内天然存在，还存在于许多食品中，和一种非常重要的神经递质γ-氨基丁酸，GABA，非常类似。 GABA是最重要的抑制性中枢神经递质，它能和神经细胞上的GABA受体结合，激活后者，而GABA受体激活会抑制我们的神经系统。 人体的GABA受体有两个，GABA A和GABA B受体。GHB可以结合激活GABA B受体。但我们中枢神经系统还有一个GHB的受体——GHB受体。GHB和GHB受体结合的能力更强。如果是低剂量的GHB摄入，优先被激活的是GHB受体，高剂量才会激活GABA B受体。而GHB受体不是抑制性的，恰恰相反，它是兴奋性的。 人体正常生理范围内的GHB浓度——包括各种食物里天然存在的GHB浓度，不足以激活GABA B受体。因此，人体自然形成的GHB不足以抑制神经系统，不会导致镇静、昏睡。 13:40 从被放弃的麻醉药到全球最著名的迷奸药 1960年代，法国著名的外科医生、神经科学家亨利·拉伯里（Henri Laborit）发现高剂量的GHB可以作为麻醉药，就是利用高剂量GHB激活GABA B受体，抑制中枢神经系统后，能让人进入昏睡状态。 但GHB在麻醉领域没有得到广泛应用，很快因缺乏止痛效果、安全性隐患被淘汰了。80年代，有些人看中了小剂量摄入GHB时引发多巴胺释放，带来的嗨，将其作为毒品使用，兴奋作用类似摇头丸。 90年，GHB以夜店毒品流行，而FDA注意到GHB的滥用现象，开始禁止GHB使用。 很不幸，FDA的管制没有结束GHB的不法使用，90年代中后期，有些人注意到增加GHB剂量后带来的强效镇静、催眠作用，GHB迅速成为备受瞩目的迷奸药。 22:29 封禁GHB的难题：前体药无处不在 虽然GHB受到严格管控，但它依然是全球最著名的迷奸药物，而且非法获取非常容易。最重要的原因，合成GHB的化学反应非常简单，不需要高深的化学知识或复杂的设备。合成用的原料也是常用工业原料，不难获得。而且有些常用工业原料，不仅可以合成GHB，不做合成这一步，直接当药物使用，人体摄入后会自动转化为GHB，也就是它们是GHB的前体药。 目前我看到的媒体报道里，德国老司机驾校案与邹镇豪案里，似乎都没有直接用GHB，而是用GHB的两个前体药：γ-丁内酯和1,4-丁二醇。 27:13 被滥用的麻醉药 有一类医用麻醉剂，苯二氮䓬类药物，同时出现在邹镇豪案与德国的系列迷奸案中。英国警方在邹镇豪家中搜出的非法药物包括阿普唑仑，常见的药物品牌名是赞安诺，在德国那一系列迷奸案里，罪犯使用了咪达唑仑、三唑仑。这几个都是苯二氮䓬类药物。 德国系列迷奸案中的蒋中懿还对被害人使用吸入式麻醉剂，综合几个报道，应该是七氟烷，也叫七氟醚，Sevoflurane。七氟烷这类吸入式麻醉剂是挥发性液体。手术麻醉里的吸入式麻醉剂，包括七氟烷，都是通过特殊的麻醉机器，以特定的比例，把挥发出来的七氟烷气体和空气混合，让患者吸入后，做到麻醉。 33:49 这些毒品也是迷奸药 邹镇豪案中，警方在他的住所搜出了氯胺酮、摇头丸。这些都是著名的毒品。 不过氯胺酮也是临床常用的麻醉剂，除了麻醉外，犯罪分子也可以利用氯胺酮的解离效果（让人的感知脱离现实）达到性侵目的。 摇头丸有一定致幻作用。但它更显著的特点是会增强“情感”，因此，一般单独归类为致情剂，不算到致幻剂里。摇头丸用于迷奸、性侵不是因为它有麻醉镇静作用，而是它引发强烈的同理心、情感开放，渴望和他人建立联系，同时通常伴随感官体验的改变。 36:17 总结 很多迷奸药物距离我们并不远：全球最广泛使用的迷奸药是酒精 部分参考资料： 德国老司机驾校跨国迷奸案媒体报道：https://news.ycwb.com/ikimvkntim/content_54140411.htm 华人高管、名校留学生涉下药性侵：加密群聊里的“犯罪竞赛” “化学驯服”：“德国老司机驾校”跨国迷奸案全纪录 GABA的生理机制： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK28090/ 自然界中的GHB：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0379073817301834 GHB毒性分析：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430781/ 15岁少女酒吧饮用“滴滴水”，抢救无效身亡！4人获刑。