2026年10月2日，俄罗斯远东地区伊尔库茨克市，一位在当地鼠疫防治中心工作的实验员，28岁的Darya Shipilova因肺炎去世，之后约200名与她有过接触的人被隔离。一时间，俄罗斯鼠疫暴发引发全球关注。 其实尽管是人类历史上最致命的传染病，但如今的鼠疫早就无法对我们构成严重威胁了，这背后是我们的先祖们与一种细菌的千年纠葛。 这期节目，你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:18 鼠疫：老鼠表示很冤枉 06:25 这种“老鼠”不怕鼠疫 09:52 鼠疫如何传给人：不同类型的鼠疫 16:08 如何预防、治疗鼠疫 22:24 花生酱口味的鼠疫疫苗 24:41 从黑死病到到“驯服”鼠疫 34:35 俄罗斯鼠疫疑云 37:26 总结 名词概念： 鼠疫杆菌：导致鼠疫的细菌，学名鼠疫耶尔森菌，曾用学名鼠疫巴斯德菌 腺鼠疫：攻击淋巴系统的鼠疫类型，标志性特征是淋巴结肿大，严重时甚至会出现溃烂，肢端组织坏死也是常见症状，不及时治疗致死率30-60%，是最常见的鼠疫类型。 败血性鼠疫：鼠疫杆菌进入血液循环系统的鼠疫类型，包括原发性与继发性败血性鼠疫两大类型，不及时治疗几乎100%致死。 肺鼠疫：鼠疫杆菌入侵肺部的类型，潜伏期短（多位2-4天，短的少于1天）、病程快（发病到死亡只有1-3天）、病死率高（不及时治疗100%致死），且可以通过飞沫传播，是唯一可以人传人的鼠疫类型。 咽喉鼠疫：罕见的鼠疫类型，摄入未经充分高温杀菌的染病动物导致。 印度鼠蚤：传播鼠疫杆菌最高效的跳蚤。感染鼠疫杆菌后，消化道因鼠疫杆菌大量繁殖形成的生物膜而堵塞，由于饥饿会疯狂叮咬宿主，返流混有鼠疫杆菌的血液，进而扩散鼠疫。 旱獭：也叫土拨鼠，穴居的松鼠科动物，目前全球有15种，广泛分布于欧洲、亚洲、北美，是现代主要的鼠疫杆菌宿主 草原犬鼠：穴居的松鼠科动物，分布于美国中西部草原，也是当地主要的鼠疫杆菌宿主 探明鼠疫的科学家： Alexandre Yersin：法国医生、细菌学家，1894年香港鼠疫大流行期间发现了鼠疫杆菌，命名鼠疫巴斯德菌，为纪念他，鼠疫杆菌后被更名为鼠疫耶尔森菌。 北里柴三郎：日本著名细菌学家，1894年香港鼠疫大流行期间，独立于耶尔森发现鼠疫杆菌，但因描述存在矛盾，在当时不被认可。在鼠疫研究外，是血清治疗的创始人之一，曾被提名第一届诺贝尔医学与生理学奖，后创立北里研究所（现北里大学前身）。 保罗-路易·西蒙：法国医生、细菌学家，1897年在孟买鼠疫暴发期间阐明跳蚤在鼠疫传播中的关键作用。 伍连德：马来西亚华裔医生，1910年受清政府委任赴东北处理鼠疫疫情，期间阐明肺鼠疫的人传人现象，并发明了现代N95口罩的前身，1935年曾被提名诺贝尔奖。 参考资料： 鼠疫研究史：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7920731/ 宠物犬肺鼠疫传染案例：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4584809/ DNA证据显示黑死病确实是鼠疫：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2951374/

9月末，有家长在网上发帖称自己从国内著名生鲜零售平台买儿童装银鳕鱼给自己的孩子吃，孩子却因此出现了汞超标，必须做排汞治疗。这迅速引发了大量家长开始关注银鳕的汞中毒风险，一番热议甚至让部分平台开始下架银鳕。其实早在几年前银鳕这种高档海鱼开始流行时就有科普文章提及它的汞含量在常见水产里属于中等，需要注意摄入量。 可一方面，我们生活里碰到带鳕字的鱼实在太多了，在亚洲，你可能会看到大西洋鳕鱼、银鳕、圆鳕、扁鳕、龙鳕、油鳕，在欧美，你可能还会听到黑鳕、黑线鳕。听到这么多个鳕后，你可能彻底迷糊了：我到底该买那种鳕鱼？像这次银鳕汞争议里，有些人就说给孩子应该喂鳕鱼，不能喂银鳕鱼，还有更极端的说卖银鳕鱼给孩子就是投毒。种种鳕鱼的是是非非，是怎么回事？ 另一方面，一听到汞，水银，我们的第一反应就是剧毒，避之不及，可是水产，都不只是鳕鱼、银鳕鱼，普遍含有汞，还是我们日常生活最主要的汞暴露源头。我们又该如何平衡水产的营养价值与汞，这种有毒重金属的暴露风险？ 我们今天就来聊聊汞，聊聊鳕鱼，以及如何在平衡汞暴露风险下，合理选择餐桌上的海鲜。 这期节目你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:41 三种汞，为什么水产被特别关照 甲基汞能被消化道高效吸收，半衰期长达50天，导致能在体内不断富集。采矿等人类活动大量的汞排放，汞排放一开始只是无机汞，很多微生物可以把无机汞转化为甲基汞。这些甲基汞大多会进入水环境，在水生生物里积累，导致只要是水产或多或少都带有甲基汞。 09:39 汞的检测，偏高到底意味着什么 饮食里摄入的甲基汞一般都是用血液检测，反映过去几周、一个月摄入的汞的水平。血汞超过10微克/升属于偏高，一般血汞长期在30-40微克/升以上才会有负面健康影响，绝大部分在50-100 微克/升出现明确症状。 如果血汞超过100，或者超过40同时伴随明确的汞中毒症状，会需要做螯合治疗来加速排汞。但如果是40以下一般不需要做特别治疗，只需明确什么因素带来了额外的汞，把这些因素取掉，等身体代谢慢慢把血汞降下来。 18:26 为什么有那么多种“鳕”鱼？ 鳕鱼，Cod，是西方历史最悠久的重要经济鱼类，也有特殊的文化地位，导致“鳕”在欧洲人眼里代表了一种著名的鱼类形态，有点类似鲑鱼、鳟鱼。欧洲人最初接触的鳕鱼是大西洋鳕，如今的12海里领海、200海里专属经济区等海洋法概念都与大西洋鳕密不可分——它们发源于1950-70年代，冰岛与英国的三次鳕鱼战争。英国名菜炸鱼薯条就是以大西洋鳕为正宗。 分类上，鳕科鳕属还有太平洋鳕、黄线狭鳕（明太鱼），连同大西洋鳕是最正宗的鳕鱼。 此外，鳕科的黑线鳕（Haddock），更上一个分类单位鳕形目鲤的无须鳕（Hake）都是重要经济鱼类，一般认为比大西洋鳕稍高一级。 但鳕形目的细鳞壮鳕（俄罗斯深海鳕鱼）因含水量太高，肉质松散，蛋白质含量很低，是很差的鱼，被有些黑心商贩会用它来冒充大西洋鳕这些真鳕鱼。 大西洋鳕在欧洲文化中特殊的历史地位让“鳕”成了商业上非常好的名字，尤其是鳕鱼这个西方深海鱼进入亚洲时，“鳕”的商业意义又被进一步放大，它和营养好的深海鱼高度绑定，引发了更多争相当鳕的名词大战。 亚洲市场上有两种鱼都被叫银鳕。 一种是裸盖鱼，裸盖鱼科裸盖鱼属里的唯一物种，在美国叫sable fish（sable是黑貂，也就是黑貂鱼），英国、美国、加拿大的另一个俗名是黑鳕（black cod）。最初被归入鳕科鳕属，后续研究显示其实是鲉形目。FDA审批商品名时拒绝了黑鳕这个俗名，只批准黑貂鱼。但在亚洲，这种长着黑皮的鱼被叫银鳕，中国多称阿拉斯加银鳕。 被家长指责导致汞中毒的是亚洲市场的另一种银鳕：小鳞犬牙南极鱼，南极鱼科犬牙南极鱼属下的一个物种，自始自终和鳕鱼科鳕形目没半毛钱关系，商业捕捞到80年代才上规模，是比较新的食用鱼种类。犬牙鱼这名字显然很难激发食欲，1977年，鱼类批发商Lee Lantz提出智利海鲈（Chilean sea bass）作为商品名。1994年，FDA认可了该商品名。因此，在美国，这种鱼不叫银鳕，叫智利海鲈。 但在亚洲，银鳕或者南极银鳕成了最主流的商品名，中国大陆普遍叫法国银鳕，似乎是因为主要在法属南极海域及岛屿周边捕捞并由法国船队加工。台湾地区的一个主流称呼是圆鳕。 29:40 水产的汞含量分类 FDA联合美国环保署EPA针对孕妇与儿童这样的敏感人群，依据甲基汞的含量，把常见水产分为三类：最佳选择、良好选择与建议回避。最佳选择是汞含量最低的鱼，良好选择是汞含量偏低到中等的鱼，建议避免则是汞含量较高的鱼。具体而言，最佳选择的鱼，FDA检测下来平均汞含量不高于0.15毫克/千克，良好选择在0.15到0.46毫克/千克之间。建议避免就是超过平均含汞超过0.46毫克/千克。 所谓的最佳选择是按孕妇每周吃2到3份、儿童每周吃2份的量，什么样的水产，吃到这个水平，摄入的汞仍然在可接受范围内（每千克体重每天0.1微克甲基汞），倒推计算而来。良好选择则是每周吃一份，甲基汞还在可接受范围内。因此，即便是最佳选择也要控量才能保证不摄入过多甲基汞。 成人的一份鱼是4盎司生鱼肉（110克）；小孩1-3岁是1盎司，28克；3-7岁两盎司，56克；8-10岁三盎司，84克；11岁以上用成人的份量。这些份量基本对应我们的手掌大小。 38:04 银鳕儿童装营销欠妥，但家长也喂得太随意 大西洋鳕、太平洋鳕、明太鱼、黑线鳕、无须鳕依据汞含量都是最佳选择，两种银鳕以及也被称为扁鳕的大比目鱼是良好选择。孕妇、儿童不是不能吃良好选择里的鱼，只是控量更严格。儿童银鳕汞超标事件里，新闻报道的家长给孩子喂的量远超水产建议摄入量——甚至超过大西洋鳕等低汞最佳选择鱼类的推荐上限，因此，不能简单归罪于银鳕汞含量高。 42:59 汞含量不是选鱼的唯一标准 汞含量不是水产选择的唯一标准，还要考虑营养成分、口味等等。 依据油脂分布，鱼可分为白鱼（油脂集中在肝脏）和油性鱼（肌肉组织也有大量油脂）。一般油性鱼有更多Omega-3脂肪酸（DHA、EPA）这种人体必需脂肪酸。摄入更多富含Omega-3脂肪酸的食物是普遍的健康饮食建议，海洋油性鱼也是提高Omega-3摄入最高效的选择。 不同于大西洋鳕等真鳕鱼属于白鱼，两种银鳕都是油性鱼，是Omega-3含量最多的鱼。有项研究检测美国市场常见鱼的Omega-3，显示智利海鲈（银鳕），是所有样本里Omega-3最多，每100克鱼肉2430毫克，超过三文鱼大西洋鲑，接近大西洋鳕（253毫克/100克鱼肉）的10倍。也就是吃1次智利海鲈/银鳕摄入的Omega-3比吃3次大西洋鳕都要多个两三倍。只要控好量，完全可以在不过度摄入汞的情况下，获得银鳕的良好营养价值。 49:08 总结 参考资料： 美国孕妇孩童血汞跟踪：https://www.epa.gov/americaschildrenenvironment/biomonitoring-mercury 中国多地孩童血汞检测数据：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29113684/ 日本孕妇血汞检测结果：https://www.nature.com/articles/s41370-019-0139-0 美国常见鱼类Omega-3含量检测：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25108414/ FDA/EPA水产含汞量分类技术细节：https://www.fda.gov/food/environmental-contaminants-food/technical-information-development-fdaepa-advice-about-eating-fish-those-who-might-become-or-are FDA 1992-2012各种水产汞含量检测结果：https://www.fda.gov/food/environmental-contaminants-food/mercury-levels-commercial-fish-and-shellfish-1990-2012 FDA/EPA水产建议：https://www.fda.gov/food/consumers/advice-about-eating-fish

想象你和你的兄弟从事食品创业40多年，你们的家族企业蒸蒸日上，备受顾客好评，但在一年前，你的兄弟意外离世，管理公司的重任突然压到了你的肩上。就在此时，你接到本地公共卫生部门的一个电话，电话那头的公务员告诉你，公司最受消费者喜爱的标志性冰淇淋和一起愈演愈烈的大规模食物中毒事件高度相关。 想象一下，接到这通电话后，你会是什么反应，又会如何应对？ 这是一个关于食品安全的真实故事——一起发生在90年代美国的食品罐车货物混运导致的安全事故，造成了全美迄今最严重的食物中毒事件。 这又是一个草台班子逆袭的故事，是一个家族企业花钱打广告呼吁顾客不要食用自家产品的传奇一幕。 你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:29 农产品与垃圾混运催生了从未实施的美国食品运输法 08:38 大危机下的小公司 12:18 还原全美最大食物中毒事件 17:04 草台班子上演教科书式危机管理 20:14 最大食物中毒事件后依然缺位的立法 23:24 食品安全不能全靠立法 本期注释： 沙门氏菌：常见食物中毒肇事者，通过粪便进入环境，高温可杀灭，是家禽养殖最常见的病原体之一，家禽感染后不仅影响禽肉，还可以在鸡蛋内出现病菌污染。 Schwan's：1952年成立的家族食品企业，以上门配送自制冰淇淋起家，后进入各种食品配送，90年代配送范围广至全美，1994年其冰淇淋发生沙门氏菌污染，导致全美迄今最严重的食物中毒事件，波及35个州，22万人受影响。 FSIS：美国农业部下的食品安全检验局，美国最主要的食品卫生检验机构。 FSMA：美国《食品安全现代化法案》，属于在21世纪全面更新美国的食品安全管理，包括建立食品相关的现代卫生运输要求。 《美国食品卫生运输法》：最早在1990年通过，应对80年代曝光的食品与生活垃圾混运，但从未真正执行，2005年再度通过，执行前被FSMA取代。 JBS：巴西肉类加工巨头，全球最大的肉类加工公司，拥有多个品牌。 Pilgrim's Pride：美国最大的禽肉加工厂之一，被JBS控股。 Batista兄弟：JBS控股人，巴西富豪，曾承认向包括三位巴西总统在内的近2000名巴西政客行贿1.5亿美元

当你听到、看到癌症相关的信息资讯时，往往会有一种信息过载的压迫感。例如，在癌症类型与特征上，早期、晚期、复发、难治、冷肿瘤、热肿瘤，纷繁复杂；在癌症治疗上，一线治疗、二线治疗、放疗、化疗、靶向药、免疫治疗、CAR-T等等，各种名词层出不穷。这期节目会全面但浅显地介绍一下在癌症、癌症治疗里经常会看到的一些名词，它们到底说的是什么。 你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:32 癌症与肿瘤的区别是什么？早期与晚期如何判断？ 肿瘤泛指所有的组织、细胞异常增生。而癌症是肿瘤下面的一类，指能侵袭到其它健康组织的异常增生，这种侵入性也就是我们说到癌症经常会提到的恶性。 癌症分期包括0-4期。0期是指癌前病变。真正到癌症是从1期开始，1期是肿瘤只在一个组织器官里，没有扩散到别的地方而且比较小。2期的肿瘤大小比1期大，可能入侵到周围的健康组织或者非常靠近的淋巴结。3期的大小又比2期大了，同时对周围组织以及附近淋巴结的侵入更深。4期不是大小问题，是癌细胞扩散到了更远的组织，也就是癌症转移了。 07:31 组织归类与分子分型 80-90%的癌症都源于上皮细胞细胞癌变，上皮细胞不仅是覆盖体表的细胞，还是覆盖内部器官、各个管道上的细胞，甚至包括构成起分泌作用的腺体。如果是腺体细胞癌变，就是腺癌，鳞状细胞癌变，就是鳞癌。 随着技术的进步，我们对癌细胞能做的观察越来越微观，除了组织归类，在分子水平的上分类也是日渐普及。癌细胞的分子归类分型可以分为两类，一类是侧重癌细胞表达什么样的的蛋白质（例如乳腺癌中的HER2），另一类侧重于癌细胞携带什么样的基因突变（如肺癌中的EGFR突变）。 12:18 传统治疗；辅助与新辅助是什么？癌症治疗的线 癌症传统治疗包括手术、化疗、放疗。 手术与放疗都有局部性质。这种局部精准打击可以避免波及无辜，减少副作用。但癌症的恶性表现在它可以侵犯到其它健康组织，包括能转移到其它器官。对于那些转移到其它地方的癌细胞，手术、放疗往往无能为力，化疗作为系统性治疗变得非常关键。 一些癌症患者手术之后会用化疗这样的系统治疗，或者在肿瘤原来的位置打放疗，这在癌症治疗上叫辅助治疗。主要的治疗是手术，化疗或者放疗安排在手术之后，作为辅助降低复发风险。除了在手术后安排其它治疗，还有在手术前安排，比如先用化疗或者放疗把肿瘤细胞杀死一部分，减少肿瘤大小后再做手术，这种治疗叫新辅助治疗。 18:32 靶向治疗、免疫治疗、CAR-T、ADC 有些肿瘤表达特定的蛋白质或者有特殊的基因突变，针对这类特殊分子特征研发出的特异性药物就是靶向药，靶向治疗。 肿瘤免疫治疗，如PD-1、PD-L1抗体，虽然也有特定的靶点（PD-1或PD-L1），但它们打这些靶点不是直接去杀死癌细胞或是抑制癌细胞。这些靶点针对人体免疫系统，激活人体的免疫系统，让免疫细胞，主要是T细胞去杀死癌细胞。 CAR-T也是利用免疫细胞杀死癌细胞，它是对T细胞做基因工程改造，让T细胞能识别某类表达某个分子的癌细胞。CAR-T既是利用免疫细胞杀死癌细胞，还涉及基因工程改造，所以它既是免疫治疗又是基因治疗。 如果把一些化疗毒性药物链接到赫赛汀这样靶向特定癌症抗原的抗体上，赫赛汀和表达有HER2的癌细胞结合时，化疗毒性药物也被带到癌细胞身上。这种药物模式就是抗体偶联药物，ADC。 医药领域的抗体分子可以结合两个抗原分子，传统抗体的两个结合抗原位点相同，因此只会结合一种抗原。双抗或者多抗是在抗体分子上的引入不同的抗原结合位点。当下常见的是一类是T细胞连接器，T cell engager，一边还是结合癌细胞上的靶点，另一边结合人体T淋巴细胞上特有的CD3蛋白。作用就像它的名字，把T细胞和肿瘤连接在一起。 28:43 癌症预后；总体生存时间、无进展生存时间、客观缓解率，它们分别是什么？ 癌症的预后是一名患者确诊后，我们预期他得的这个癌症、这个分期、分型，病情的进展会是怎么样的，能活多久，采用某个治疗，反应会是怎么样的。最常用的癌症预后指标是5年总体生存率：一种癌症确诊后所有患者相对与这些患者类似的健康人群，5年后，还有多少比例的人存活。 抗癌药物临床试验里经常会看到的几个指标是总体生存时间（OS）、无进展生产时间（PFS），客观缓解率（ORR）。 总体生存时间一般被认为是判断药物疗效的金标准，看用一个抗癌药的患者能存活多久。无进展生存时间普遍被认为是仅次于OS的关键指标。无进展生存不同于总体生存时间，除了患者必须活着，癌症还不能恶化，不能出现复发、耐药进展。客观缓解率看肿瘤是否缓解，包括完全缓解、部分缓解。能看到ORR，这个药至少是有抗肿瘤的作用，但无法反映这种作用的持久性、毒副作用的平衡。 34:43 总结

你可能会对「肌萎缩性脊髓侧索硬化症」这个名字感到陌生，但是你一定知道2014年风靡全球的冰桶挑战，也一定对理论物理学家霍金感到熟悉。 这是两年前在ATGC doctors' chat里录的一期节目，现在以串台形式发布在这里。节目里我们聊了罕见病，也聊了肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis， ALS）渐冻症这种疾病以及关于它的药物研发的故事。 🎙️【时间轴】 Part I：关于罕见病 02:10: 什么是罕见病？罕见病药物研发为什么困难 ? 05:14: 罕见病的都是遗传病吗？ 10:31: 罕见病药物研发为什么困难? 15:03: 孤儿药法案对罕见病药物的推动 Part II：关于肌萎缩侧索硬化症 25:07: ALS及药物现状：有效药物屈指可数 31:40: ALS药物研发困难：病都搞不懂怎么搞药？ 33:50: AMX0035药物背后的故事：反转又反转 48:57: ALS有哪些生物标记物？ 51:06: 关于FDA对新药审批的讨论：灵活度有益药物审批吗？ 57:04: 一些对CNS药物研发的展望

不到两个月的时间里，中国多个基因治疗、细胞治疗的早期临床试验里出现了受试者不幸死亡的情况。看到接二连三的受试者死亡的新闻，不少人或许会生出一丝恐惧：身患重病时如果专家推荐我去参与临床试验，这种推荐还能信吗？ 我们今天就来揭开临床试验的神秘面纱，聊聊使用还在验证阶段的新药、新疗法时，我们如何尽可能保障受试者的安全，以及普通人该如何理性看待试验性药物，如何辨析自己是否该参加某个试验。 你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 02:43 未知就是一种风险 不是只有在研药物有风险，但由于临床试验是评估新药、医疗器械或新疗法在人体中的安全性和有效性的科学研究过程，这个阶段的药物、疗法相比上市药物，无论是有效性还是安全性都有更多未知数。这种未知导致患者/受试者，相比使用传统治疗的患者，要承担更多风险。 06:05 控制风险是设计临床研究的核心考量 为了让尽可能少的受试者面对药物首次进入临床时高度不确定的安全性风险，1期试验不仅招募的受试者少，一般不会超过100人，而且不会让同一个试验的受试者一起吃药开始试验，必须是让受试者一个一个按照顺序去接触药物。同时在起始剂量上，要么在未见不良反应剂量的基础上留下大量冗余，要么采用最低预期生物效应剂量，把所有受试者面临的风险都尽量控制在最低水平。 14:38 不仅要安全，我们还要让受试者有收益 无论是健康志愿者，还是参与试验的患者，都会有一定的经济补偿。参与临床试验必须免费，任何收费，尤其是收取医药费用，是巨大的红灯信号。 健康志愿者的收益可能就是经济补偿，但患者不一样，还要考虑让他们能尽量在试验中有健康收益。很多抗癌药的剂量爬升会做快速处理。比如常规是起始剂量看3个受试者再爬到下一个，一种快速爬升是看1个受试者，第一个受试者用了后副作用很轻微，直接进入下一个剂量。减少使用无效剂量的受试者人数，以及受试者在无效剂量里停留的时间。 21:01 基因治疗、细胞治疗带来的新挑战 基因治疗具有一次性，不能像传统药物那样从几乎不可能有副作用的最低剂量开始检测。即便是首次进入人体的试验，使用的剂量依然要高到有较大把握观察到有效性，患者会面临较高的风险。 细胞治疗CAR-T，由于是利用T细胞高效的杀伤能力，这种强大的免疫激活力量也必然伴随着免疫系统过度激活的风险。例如CAR-T可以导致细胞因子风暴，即人体内过度的炎症因子释放，严重时可以导致死亡。 此外，基因治疗、CAR-T细胞治疗的生产制备、治疗流程都很复杂，进一步增加风险。 27:36 IIT试验的特殊性 中国不少首次进入人体的临床试验是以与研究者发起的临床研究，IIT的形式展开。IIT不以上市药物为目的，是研究探索性质。因此，IIT在中国属于卫健委管理，不经药监局审核，一般只需通过研究人员所属机构的学术伦理审查就可以开展。这种管理方式更灵活，比如罕见病商业前景弱，很多时候药企看不到商业回报动力，没有动力去研发。IIT可以让在学术、医疗机构的研究人员来为这部分患者提供使用新药的机会。可是IIT相对宽松的审核方式也不可避免的带来了更大的安全风险。 32:00 进不进临床试验，普通人该如何权衡？ 越是早期的临床试验，我们对被检测药物的有效性、安全性了解越少，不要抱着“新药肯定比老药好”的心态盲目参与，而是要分析当下已有的成熟治疗手段对自己的病症疗效如何。如果当下的治疗并不差，不一定要去参加未知数较多的临床试验。 一个正规的临床试验，永远是应该把你，受试者的利益放在第一位的。它的所有操作都应该是尽量降低你要面临的风险，争取让你的收益最大化。这包括在经济上，它绝对不应该向你收取药物费用或者治疗费用，反而需要根据你为试验付出的时间与精力，作出合理补偿。 寻找潜在的临床试验时，患者与家属可以了解一下试验所涉及的所有治疗步骤，每一步对应的风险是什么，有没有防范或应急方案，尤其需要警惕过度乐观的叙事。有些药物，比如基因治疗、细胞治疗，它们的风险确实更高，参与试验需要有更慎重的评估，包括是否有必要承担相应风险。 不同于IST的安全性研究标准较为一致，IIT试验不同机构审核要求不同。因此，如果参加的是IIT试验，患者与家属更需要和研发团队沟通，了解该试验此前是凭借什么样的证据，推进到了如今的临床阶段。 由于临床试验的复杂性，一般来说只会在一线的大医院进行，尤其是早期临床试验，会集中在核心学术单位。所以如果你是考虑要参加临床试验，那么你可能在选择就医的地方也需要有特别的考量。

美国外科医生William Coley在19世纪末推出Coley毒素，成了肿瘤疫苗、肿瘤免疫治疗的第一人，这也是如今他最为人称道的成就。可Coley人生经历的传奇，远非肿瘤疫苗第一人可以概括。在很多医生都没读过大学的时代，他是精通拉丁文、希腊语的耶鲁高材生。可他又是出身农村的穷小子，凭着做过一个夏天的江湖游医，进入哈佛医学院时直接跳级。 阴差阳错到了纽约后，他成了当时两位顶级外科大佬的得意门生，30岁已是纽约医学界最引人瞩目的新秀，不仅自己的私人医生业务蒸蒸日上，还分别在全美第一家骨科专科医院以及第一家癌症专科医院担任外科医生。 39岁时，他拉来了美国历史上第一个专门用于癌症研究的基金，捐助来自铁路大王Huntington家族，而他是该家族的好友兼医学顾问，同时，他也和洛克菲勒家族建立了承继几代人的交情。 1925年，他成了如今全球顶级骨科医院，纽约特种外科医院HHS的前身，纽约疝气与残疾救济医院的外科总主任，管理全院，可他明明是个普外科医生，不是骨科大夫。同时，他还是如今顶级癌症专科医院，纪念斯隆凯特琳癌症中心MSK前身的纪念医院骨肿瘤部门主任。但他与纪念医院当时的领导又矛盾重重。 他是那个时代最好的外科医生，是和现代神经外科之父Cushing、克利夫兰医学中心联合创始人Crile、梅奥诊所创始人Mayo兄弟比肩的大佬。但他最想做的，是用非外科手段来治疗癌症。 这是19世纪末20世纪初，著名外科医生Coley的故事，也是“老钱”聚居的上东区，三家主要医院：纽约长老会医院康奈尔医学中心、纽约特种外科医院HSS、纪念斯隆凯特琳癌症中心MSK，诞生与崛起的故事。 今天，我们回到百年前，跟着Coley的脚步，看一下这些著名医院的青葱岁月。富人们，尤其是美国的老钱，old money，又是怎么找医生的。 你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:19 纽约医院的前世 05:50 从耶鲁古典学到纽约医院 11:19 进入癌症治疗的外科医生 21:04 洛克菲勒家族开始关注医学 26:43 明星医生 31:59 和肿瘤医院领导不和的骨科医院老大 37:21 一位女儿对父亲研究的再发现 纽约几家著名医院的历史： 纽约Bellevue医院：1736年成立，是美国最老的医院，但因长期照顾精神病人名声很糟，Bellevue在纽约俚语属于脏话，现属于纽约大学医学院系统（PS：是纽约大学langone健康中心系统里你不想去的医院）。 纽约医院：成立于1771年，美国历史第三久的医院，1927年和康奈尔大学医学院签署建立纽约医院康奈尔医学中心的协议，1932年，纽约医院康奈尔医学中心在上东区落成，是著名的富人医院。1998年，纽约医院康奈尔医学中心和长老会医院-哥伦比亚医学中心合并，形成了纽约长老会医疗系统。 纽约特种外科医院，HSS：前身是1863年成立的纽约疝气和残疾救济协会医院，1940年更名为特种外科医院，HHS。医院最初地址是创始人James Knight在第二大道97街的私宅，1870年搬到Lex大道42街，1912年搬到42街，第一与第二大道之间，1955年搬到上东区，与纽约医院康奈尔医学中心、MSK、洛克菲勒大学成为邻居，是全球顶级骨科专科医院 纪念斯隆-凯特琳癌症中心：前身是纪念医院与斯隆-凯特琳癌症研究中心。其中纪念医院建立于1887年，最初名为纽约肿瘤医院，是全美最早的癌症专科医院，1898年更名为纪念医院，1939年在小约翰洛克菲勒的资助下搬到上东区。1945年，通用汽车的总裁Sloan与副总裁Kettering出资在纪念医院边上建立了斯隆凯特琳癌症研究中心，两家机构在1980年正式合并，形成今天的MSK，是全球顶级肿瘤专科医院。 主要人物： William B. Coley（1862-1936）：美国著名外科医生，疝气与残疾救助医院（现纽约特种外科医医院）第三任外科总主任（第一位担任外科总主任的普外科医生），纪念医院（现MSK）骨肿瘤部门主任（他的儿子后来也担任该职），康奈尔大学医学院教授 William T. Bull（1849-1909）：美国著名外科医生，Coley在纽约医院的导师，建立了疝气与残疾救助医院的疝气科，同时也是纽约肿瘤医院最早的外科医生 Robert F. Weir（1838-1927）：Coley在纽约医院的另一位导师，也是当时最著名的外科医生，曾担任美国外科历史最悠久的学会，美国外科协会（American Surgical Association）主席，当时很多名流都向其求医，如洛克菲勒家族 Virgil Gibney（1847-1927）：美国著名骨科医生，疝气与残疾救助医院的第二任外科总主任 James Ewing（1866-1943）：美国著名病理学家，1910年代起开始管理纪念医院直到1939年退休（现MSK），对纪念医院的发展居功至伟，但与Coley有很深的矛盾 约翰洛克菲勒父子：老洛克菲勒是石油大亨，当时美国最富有的人，小洛克菲勒是金融家也是著名的慈善家，不仅帮助建立了洛克菲勒医学研究中心，也对纪念医院（现MSK）的发展提供了关键帮助 Helen Coley Nauts（1907-2001）：Coley的女儿，没有上过大学，却最终让世人重新注意到Coley的贡献，1953年和朋友Oliver Grace创建Cancer Research Institute，在很长一段时间是唯一支持肿瘤免疫研究的机构，她与现代肿瘤免疫开创者Lloyd Old（图中男士）成了知己好友。

8月19日，跨国制药巨头默沙东与专注于mRNA药物研发的Moderna宣布mRNA抗肿瘤疫苗intismeran与PD-1抗体药帕博利珠单抗的联合治疗在恶性皮肤癌黑素瘤的3期临床试验中取得阳性结果。这是百年来癌症疫苗领域的最大突破，在不远的将来，我们可能就会看到它获得药品监管机构批准，成为上市药品。 其实肿瘤疫苗的历史比放疗、化疗都久，但在130多年的历史里，它在被奉为癌症治疗的圣杯与被指责是痴人说梦之间摇摆磕绊。这长达百年压抑后的强势翻盘，是医学领域最精彩的故事。 你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:10 科利毒素的故事：比放化疗历史更悠久的肿瘤疫苗 1890年，28岁的外科医生威廉·科利（Coley）刚在纽约医院开始独立行医，遇到了手伤一直未痊愈的17岁女孩Elizabeth Dashiell（Bessie）。原本以为这只是伤口感染的Coley在组织活检时意外发现Bessie得了肉瘤，不得不为她做了截肢，但两个月后Bessie死于早已转移的癌症。 深受打击的Coley翻遍医院的档案，试图寻找治疗肉料的新方法，他意外发现严重的细菌感染似乎能消灭癌细胞。有此启发，Coley开始了为终末期癌症患者做细菌治疗，这种疗法被人们称为Coley毒素，这是最早的肿瘤疫苗与肿瘤免疫治疗，比放疗、化疗的历史都早。 12:33 在妄想与圣杯间摇摆的肿瘤疫苗 Coley从来就没把“药物”成分标准化，给每一位患者的毒素可能都不一样。而且很多患者不是只用了Coley毒素，还用了手术以及当时逐渐兴起的放疗，导致很难确定Coley毒素自己到底有多少疗效。 20世纪下半叶肿瘤免疫监视理论系统化后，越来越多的实验证据其实证明癌细胞需要逃避免疫系统的打击才能在人体立足。而且科学家们还发现了很多癌细胞和健康细胞的具体差异，也就是理论上免疫系统应该能识别的癌细胞抗原——肿瘤相关抗原（TAA）。 一些乳腺癌会过度表达HER2蛋白，前列腺癌的肿瘤细胞往往有很多前列腺酸性磷酸酶（PAP），黑素瘤里存在大量的Gp-100，这些都是经典的肿瘤相关抗原。理论上这些肿瘤相关抗原都有望被开发成特异的肿瘤疫苗，但在很多个临床试验里，看似精准制导的肿瘤相关抗原疫苗并没有展示出明显疗效。 纯粹的治疗性肿瘤疫苗研发成功需要等到2010年获得FDA批准的前列腺癌免疫治疗Sipuleucel-T。这种免疫治疗是把患者的树突状细胞（抗原呈递细胞）和前列腺酸性磷酸酶，一起在实验室里培养一段时间，之后再将这种经过“特训”的免疫细胞回输到人体，让人体的免疫系统能更好地识别、攻击癌细胞。 但制备过程复杂的Sipuleucel-T有效性却非常勉强，在3期临床试验中没有延缓肿瘤的进展，只是稍稍增加患者的总体生存时间，对照组是21.7个月，Sipuleucel-T延长到了25.8个月，差异仅仅是4.1个月。有效性的勉强导致Sipuleucel-T在商业上并不成功。 22:09 新疗法与新技术奠定新希望 早在癌症免疫监视理论成型的5、60年代，科学家们就推测癌细胞上面可能有健康细胞根本就没有的抗原——肿瘤新抗原（Tumor neoantigen）。不同于肿瘤相关抗原，肿瘤新抗原是癌细胞基因组突变后的产物，在人体原来的基因组里并不存在，对免疫系统来说完全就是外来物，理论上免疫系统对它们能发生更强的免疫反应。 随着基因组测序技术的进步，研究人员发现肿瘤新抗原的能力在过去十几年里大幅提升，生物信息学的进步又让科学家开发出能更准确预测肿瘤新抗原激活免疫系统能力的算法。再加上与训练免疫细胞识别癌细胞的治疗性肿瘤疫苗有着天然互补性的免疫检查位点抑制剂在临床上大为成功，肿瘤疫苗呼之欲出。 但即便是同一种癌症，不同患者身上的肿瘤新抗原可能并不相同，必须要有高度灵活的药物生产方式：要能根据患者身上检测到的肿瘤新抗原来设计、生产肿瘤疫苗，不是一次生产一个疫苗，是测出好几个新抗原，生产覆盖这些新抗原的多个疫苗，像intismeran是给一位患者最多选择34个肿瘤新抗原。 这就需要现代肿瘤疫苗的最后一块拼图：生产高度灵活的mRNA药物，让肿瘤疫苗需要的千人千药得以成为现实。 30:32 巨大的成功与不确定性 2023年，Moderna与默沙东公布了KEYNOTE-942的初步分析结果，这项2期临床试验总共招募157名受试者，相比帕博利珠单抗单药用于黑素瘤切除后的辅助治疗，intismeran与帕博利珠单抗联用降低患者复发风险44%。能在帕博利珠单抗的基础上降低肿瘤复发近五成风险，具有颠覆治疗格局潜质的突破。 但KEYNOTE-942只是一个小规模的2期临床试验，要明确有效性intismeran必须在更大规模的3期临床试验中证明自己。2023年7月，刚取得KEYNOTE-942胜利的Moderna与默沙东启动了3期临床试验INTerpath-001：招募千名以上受试者，彻底验证intismeran的有效性。8月19日，莫德纳与默沙东宣布INTerpath-001取得成功，肿瘤疫苗似乎又离我们近了一步。 38:08 新药物模式带来的监管挑战 Coley为每一位患者改动科利毒素导致我们无法统计、分析科利毒素的有效性。intismeran千人千药特质也会带来类似的挑战：如何知道为某位患者设计的疫苗是准确的，如果治疗效果不佳，是患者肿瘤本身就耐药，还是在设计时搞砸了？ 如果Moderna更新了预测肿瘤新抗原的算法，intismeran还是原来那个intismeran吗？比如Moderna推出一个新算法，称这能找到更有效的肿瘤新抗原，药品监管机构应该直接允许它做产品更替，还是要求它重新做临床试验，验证新算法设计的疫苗真的比旧版算法更好？ intismeran还带来一个更深远的医药产业逻辑问题：市场专有期还有意义吗？这种每位患者用的药都未必一样的肿瘤疫苗，还有研发仿制药或生物类似药的可能性吗？ 45:26 总结与彩蛋 参考资料： Intismeran 3期临床试验成功的新闻稿：https://www.merck.com/news/merck-and-moderna-announce-phase-3-interpath-001-trial-of-intismeran-autogene-plus-keytruda-met-endpoints-of-recurrence-free-survival-rfs-and-distant-metastasis-free-survival-dmfs-in-patient/ Nature报道肿瘤疫苗3期试验成功：https://www.nature.com/articles/d41586-026-02612-3 肿瘤疫苗历史：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9108694/ Bessie的故事：https://www.cancerresearch.org/blog/the-legacy-of-bessie-dashiell Coley的故事：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2504278/ Keynote-942 2年试验结果：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02268-7/abstract Keynote-942 5年跟随结果：https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-26-00835 故事人物： （William B. Coley（照片里中间那位）：1862 – 1936，外科医生，1925-1933年间是纽约特种骨科医院（HSS）前身，纽约脱疝与残疾救济协会医院的外科主任，肿瘤免疫治疗的先驱） （小洛克菲勒，John D. Rockefeller Jr.和“Bessie” Elizabeth Dashiell，小洛克菲勒受Bessie去世影响，对癌症研究做了大量捐助）

血脂可能是我们日常讨论个人健康时最常提到的指标之一，每年体检必查项目。可一看检测报告，又是低密度，又是高密度，好几个数字，这些不同的血脂到底意味着什么？ 而且尽管我们高度关注血脂，很多人甚至坚持低脂低胆固醇饮食，可还是会碰到血脂偏高需要吃降脂药，这又是为什么？如果你本人或者有家人使用降脂药，你可能会发现有些人是吃口服药，最常见的是他汀，另外一些人是打针，有时候或许还会在新闻上看到现在有半年打一针就能降脂。它们的区别是什么？ 今天，我们一次把血脂的种种问题讲清楚。不久前FDA还批准了一个全新的降脂药，可能会深刻改变已经非常成熟的降胆固醇药物市场，我们也会介绍一下。 这期节目，你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:10 胆固醇是什么？ 饮食里肉眼能见的大块脂类都是甘油三酯，并非胆固醇。著名的高胆固醇食物鸡蛋，一个鸡蛋里胆固醇大约是180-190毫克，0.2克不到；脂肪却有5克，是胆固醇的25倍。 量级差别和二者在生物体内的功能差异密切相关。甘油三酯是能量物质，摄入的能量多了就会以脂肪的形式存储起来。胆固醇不同，它在动物体内起的是结构功能作用。结构上最关键的是构成细胞膜的脂质。功能作用是构成激素，人体的雄激素、雌激素都是以胆固醇为基础制造。这些结构、功能作用意味着相比甘油三酯，胆固醇在生物体内的量少很多。 植物不同于动物，细胞膜里没有胆固醇，因此尽管有些素食含有高油脂，例如牛油果、坚果，但所有植物性食物都是低胆固醇食物。 04:52 从人畜无害的小白兔到人人喊打的大魔头 50、60年代，科学家发现运输胆固醇的脂蛋白有两种，它们密度不同，一种是低密度脂蛋白，LDL，另外一种高密度，HDL。流行病学研究发现血液里LDL高，和更高的心血管疾病风险有关，而HDL高，对心血管疾病有保护作用。这也是为什么我们现在查血脂会说低密度，LDL越低越好，高密度，HDL高一点好。 那时候科学家们还注意到一种特殊的遗传疾病，家族性高胆固醇血症，得这种遗传病的人血液胆固醇非常高，而且高的就是LDL，HDL没有变高，他们得心血管疾病风险也远高于普通人。70年代起，两位美国科学家，Joseph Goldstein和Michael Brown针对家族性高胆固醇血症做出了一系列划时代的研究，彻底揭露了胆固醇的真面目。 这两位科学家发现人体细胞，主要是肝脏细胞上有能和LDL结合的受体，血液里的LDL和这些主要在肝脏细胞上的LDL受体结合后，会被细胞吞进去，为细胞所用或者干脆就被降解。凭借大量的LDL受体，血液里80%的LDL都是经过肝脏清除。 家族性高胆固醇血症的很多患者LDL受体有突变，不能有效结合LDL，导致体内血液LDL没法被清除，特别高。血液LDL高的时候，这些LDL会被氧化，被一种叫巨噬细胞的免疫细胞吞噬，经过一系列复杂的炎症反应形成血管上的斑块沉积，导致动脉粥样硬化。这意味着LDL过多是动脉粥样硬化最主要、最关键的导火索。而动脉粥样硬化与其它心血管疾病的关联又让LDL成了心血管疾病的主要风险因素之一。 11:30 三大血脂，为什么LDL是核心 人体组织需要用到甘油三酯时，肝脏会把甘油三酯、胆固醇和载体蛋白组装在一起，由血液运输出去，这种甘油三酯、胆固醇、载体蛋白构成的脂蛋白也叫极低密度脂蛋白，VLDL。人体细胞使用甘油三酯时会把VLDL这种脂蛋白里的甘油三酯那部分拿走，剩下含有胆固醇的残余颗粒经过一系列转变就成了LDL了。因此，LDL虽然在运输胆固醇，但它其实是运输甘油三酯的副产物。血液甘油三酯过高，很多时候会导致运输甘油三酯的副产物LDL也多。 HDL则负责帮助肝脏完成回收胆固醇。肝脏专门合成HDL，让它顺着血液一路巡视，看到别的组织、器官，包括血管里有多的胆固醇，都会收集起来，运回到肝脏，再让肝脏处理了排出体外。 虽说LDL，HDL和甘油三酯是三个独立的血脂数字，但它们导致心血管疾病上经常共进退。像甘油三酯高了，不仅常和高LDL一起出现，它和低HDL的关联性其实强过和LDL的关联性。但三种血脂里LDL是心血管疾病风险的绝对核心。像家族性高胆固醇血症，这些患者LDL高，HDL和甘油三酯普遍正常，却依然有非常高的心血管疾病风险。 18:10 改善血脂，戒蛋黄不如跑步 人体自身合成的胆固醇远远多于饮食摄入的胆固醇。人体每天会合成700-1000毫克胆固醇，一个鸡蛋蛋黄只有180-190毫克胆固醇。80%的胆固醇发生在肝脏。肝脏合成胆固醇还很有弹性，饮食里胆固醇少了，会多合成补上，吃多了它少合成，甚至可以完全停止。这也是为什么影响LDL等血脂指标的绝大多数情况下根本不是饮食里的胆固醇。 但大部分胆固醇都是人体自身合成，不等于我们只能听天由命，什么都做不了。运动可以刺激人体形成更多HDL，降低甘油三酯和LDL。长期坚持这样的运动，甘油三酯能降低20-30%。HDL和LDL的变化会少一些，HDL能增加3-6%，LDL只会减少3-5%。运动之外，健康饮食也会有作用，尽管饮食里的胆固醇对血脂影响不大，可是如果增加不饱和脂肪摄入，减少饱和脂肪，可以显著降低LDL，增加HDL。 23:12 他汀带来的革命 早在70年代我们认识到LDL与LDL受体互相作用，LDL对动脉粥样硬化的影响机制后，科学家们就开始琢磨怎么用药物来降低LDL。既然肝脏每天能合成那么多胆固醇，一个很自然的想法就是用药物去抑制，不让肝脏合成，或者减少合成的量。 人体合成胆固醇差不多要经过30个生物化学反应，每一步都是有专门的酶来催化。不过这么多个化学反应里有一个酶最关键，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶或者HMG-CoA还原酶。它是整个胆固醇合成里的限速步骤。 在寻找HMG-CoA还原酶抑制剂的道路上，70年代日本科学家远藤章做出了划时代的贡献。他和同事们通过研究各种真菌分泌的天然化合物，在超过6000多个化合物里，他们找到了第一个HMG-CoA还原酶抑制剂，可以有效抑制肝脏合成胆固醇的美伐他汀。 可能你一听到他汀这名字就觉得好熟悉，不少人或者自己的家人就会吃这类药物，他汀就是HMG-CoA还原酶抑制剂。而美伐他汀就是第一个他汀类药物。 29:05 为什么有了他汀还不够？ 他汀最常用的是中等强度，大概能降低LDL 20-30%，对于不少人来说，这并不足以把LDL降低到理想水平（低于100mg/dL）。高强度他汀能带来更好的降脂效果，但也会增加副作用，比如头疼、肠胃不适、肌肉疼痛等等，很多人无法耐受高强度他汀。 其中他汀的肌肉副作用是由于HMG-CoA还原酶也与辅酶Q的生产有关系，辅酶Q作为细胞供能枢纽线粒体的重要成分，导致能耗大户肌肉对它的缺少比较敏感。这也是为什么很多人使用他汀时会听到需要补充辅酶Q的建议。可是辅酶Q是否能缓解他汀带来的肌肉疼痛并没有很好的证据。 可无论如何，由于降脂水平、副作用导致的他汀不耐等因素，仅有他汀，并没有帮我们彻底解决降脂难题。 34:55 神药PCSK9 2003年，科学家们鉴别出了一个新基因，PCSK9，它是调控LDL受体结合、清除LDL的关键一环。 LDL受体和LDL结合后，PCSK9会结合到LDL受体上，作用类似标记，打个烙印，告诉细胞这个LDL受体干过活了。有PCSK9结合的LDL受体，连着LDL被细胞吞噬后，会被降解。这是生物学上经典的负反馈机制，一个细胞通过LDL受体吸收过很多LDL，它上面的LDL受体就会因为PCSK9的标记被降解，LDL受体少了，吸收LDL的速度也会减缓。 2003年PCSK9基因被鉴别出来后，迅速引发医药巨头们的注意，安进、赛诺菲/再生元、辉瑞纷纷开发起抑制PCSK9的药物。2015年7月和8月，两个PCSK9抗体药先后获得FDA批准上市。从03年PCSK9基因被鉴别出来过去了仅仅12年，可以说是神速。更神的是疗效，这些药物在临床试验里平均降脂水平在50-70%。 39:26 长效PCSK9药物 2021年，FDA批准了诺华的inclisiran，英克西兰上市，这是小核酸药物，利用RNAi现象，直接干扰肝脏细胞里PCSK9合成。临床试验里降低LDL将近60%，和PCSK9抗体接近。 但inclisiran真正逆天的不是有效性，而是持久性，这种小核酸药物在人体内的半衰期可以做得很长。同为注射，不同于抗体药每隔2-4周打一针，inclisiran第一针后3个月打第二针，此后每半年打一针。 43:49 口服PCSK9药物的突破 得益于制药技术以及PCSK9相关基础研究的进步，不仅让我们在PCSK9口服药这一条路上有了突破，还同时出现了多种推进方式。 第一种推进方式是依然拿传统的小分子化学药来打。代表是阿斯利康的小分子药物，laroprovstat，代号AZD0780，目前仍在3期临床试验中，在2期临床研究里展现了超过50%的降血脂水平，和抗体药类似。 AZD0780不阻止PCSK9和LDL受体结合。而是瞄准了PCSK9和LDL受体结合后，二者一起被吞入细胞内之后会发生的一个过程。被PCSK9标记的LDL受体会被细胞降解，这个降解要发生，需要把LDL受体送到细胞里的溶酶体。科学家们发现PCSK9的一个区域对把LDL受体送到溶酶体至关重要。AZD0780靶向这个特殊区域，从而阻止PCSK9把LDL受体送到溶酶体。这也能抑制PCSK9引发的LDL受体降解，让LDL受体可以持续清除LDL，降低血脂。 默沙东走了另一条道路，靠制药方式的突破打开口服PCSK9的机遇，它找到了环状肽这种特殊的分子做药物，研发出了enlicitide，代号MK-0616。 不同于多数多肽的链状结构，环状肽首尾相连，形成环状结构。一般的多肽类似蛋白质，口服进入消化道直接就会被降解，分解成一个个氨基酸。可是这种降解的生物学基础是人体针对链状的多肽有能从链条一端把氨基酸一个一个切下来的消化酶，一旦形成环状结构，消化酶无从下手，就能在消化道保持稳定。 环状肽分子不仅能做成口服药，而且由于它是多个氨基酸分子构成，能像抗体一样能特异地与靶点结合，阻断靶点和别的蛋白质结合。enlicitide因此和PCSK9抗体类似，可以切断PCSK9和LDL受体结合。 在两项3期临床试验中，enlicitide平均降低LDL 56-59%，与PCSK9抗体药持平。注意它可是每日口服一次，便捷性上优势巨大。2026年7月16日，FDA批准了enlicitide的上市申请，用于治疗高胆固醇，成了第一个上市的PCSK9口服药。 50:53 降LDL的药，也会增加HDL 他汀这种抑制胆固醇合成的药物，是不是会把HDL，这个所谓的好胆固醇也给抑制了？很反常识，用他汀抑制胆固醇合成，同样含有胆固醇的HDL不像LDL那样下降，反而会上升。 因为抑制肝脏细胞合成胆固醇只是他汀作用机制的第一步，在我们的常规思维里，合成减少了，LDL这些主要源自内源胆固醇的血脂胆固醇当然也就直接降低了。可真相是肝脏细胞的胆固醇合成被抑制后，接下来发生的不是肝脏合成的LDL也减少，而是肝脏会维持自己内部的胆固醇不变，它会加速通过细胞表面的LDL受体，摄入血脂胆固醇。 他汀降低LDL不是直接抑制LDL的形成，而是促使肝脏的LDL受体进入工作狂状态，拼命弥补肝脏细胞合成不了胆固醇的缺口，把血脂里的LDL都给搜刮进肝脏。也是由于这个道理，尽管HDL含有胆固醇，可是使用他汀抑制胆固醇合成后，肝脏反而会制造出更多HDL，加强对体内胆固醇的回收。 55:16 总结 部分参考资料： 艾森豪威尔的心脏病：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2031046 动脉粥样硬化：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circresaha.114.302721 高胆固醇血症：https://www.cdc.gov/heart-disease-family-history/about/about-familial-hypercholesterolemia.html LDL的产生过程：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3234107/ 远藤章寻找他汀的历史：https://www.jlr.org/article/S0022-2275(20)41379-3/pdf 红曲降脂药里的他汀含量与有毒物质污染：https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/226109 他汀的肌肉副作用：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)01545-8/fulltext PCSK9药物机制、疗效 https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2018.04.054

著名球星梅西小时候被确诊患有生长激素缺乏症，如果不做注射生长激素治疗，身高不会超过1米5，不可能实现他的职业足球梦，可他家里却负担不起医疗费用，这时巴塞罗那俱乐部承诺为他治疗，把他带到了西班牙，成就了一段传奇。可是当生长激素和竞技体育一起出现时，梅西和巴萨的佳话属于绝对少数，绝大部分人想到的是生长激素作为兴奋剂。 但如今不仅有运动员滥用生长激素，有些家长希望孩子长得更高，即便孩子没有梅西那样的生长激素缺乏症也琢磨着要给孩子打生长激素。一直以为鸡娃是个比喻，没想到在有些家庭是搞字面意思的鸡娃。同时，不少抗衰老诊所也在宣扬给成年人注射生长激素“返老还童”。 这些有效吗？更关键的，它们安全吗？ 今天就来聊聊生长激素，这个名字就让人无限遐想的激素，它的真实作用，以及它的被误解、被误用乃至被滥用。 你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 02:17 不只是长个子的生长激素如何让孩子长高 生长激素同时刺激软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞这三种作用不同甚至是互相对抗的细胞，使最后形成的骨骼不仅大小恰当，密度、强度也都足够。我们看到的骨骼在生长激素刺激下变长，孩子的个子变高，是生产激素对骨骼细胞的综合作用为成骨细胞的活动多于破骨细胞，让骨骼长度出现了净增长。成年人体内的生长激素水平比孩童时期少，不会表现出骨骼的生长，可生长激素依然在刺激成骨细胞、破骨细胞，让它们不断为我们更新骨骼。 生长激素还有一个名字没反映出来的作用：它和胰岛素对着干。胰岛素降血糖，它升血糖，而且会抑制肌肉组织、脂肪组织对胰岛素的敏感性。 09:49 让生长激素多分泌的秘诀：少吃多睡 长激素分泌呈现脉冲式：一天里，垂体有节律的出现8-12个释放大量生长激素的高峰。而且大部分生长激素释放发生在夜间的深度睡眠时期，尤其是入睡后出现的第一个深度睡眠阶段，这时的生长激素分泌可以占到一天总量的三分之二。如果剥夺一个人的深度睡眠，会严重影响生长激素分泌。 因此，想让小孩长个子，最好的办法是不要鸡娃，让孩子晚上能好好睡觉。此外，摄入食物这个看上去是为生长提供原料的行为其实会抑制生长激素分泌，断食反而会刺激生长激素分泌。 13:32 IGF-1：生长激素的跟班 生长激素最重要的靶向器官是肝脏，它能刺激肝脏细胞合成重要的“跟班”IGF-1。作为蛋白质激素，生长激素不能穿过细胞膜进入细胞，必须细胞表面有能和它结合的受体——生长激素受体，才能刺激细胞。但不是所有人体细胞上都有生长激素受体，生长激素受体最多的地方就是肝脏，骨骼、肌肉、脂肪、心脏、肾脏还有一些免疫细胞上属于有一定量的表达。而能与IGF-1结合的IGF-1受体分布更广。因此，生长激素很多时候通过IGF-1来告诉人体的各个组织，大家现在应该加速生长了。 IGF-1和生长激素的大部分作用类似，要么是生长激素通过IGF-1起作用，要么二者互相协作，如它们都促进骨骼的纵向生长。可是不同于生长激素升高血糖，降低胰岛素敏感度，IGF-1在这方面更像胰岛素，降低血糖，还增加组织对胰岛素的敏感程度。 16:55 多数侏儒症不是生长激素不足 大约每4千（音频口误说成了1千）到1万名儿童里有一个孩子存在生长激素缺陷。生长激素分泌不足带来的最显著症状无疑是身高，患儿长个子的速度会比正常孩子更慢。只是生长激素缺陷症的严重程度差异很大，如果不治疗，患儿成年后的身高从1米2-1米7都有。 一个可能反常识的真相：绝大部分侏儒症不是生长激素缺陷导致。侏儒症的标准是成年人身高不到1米47，或者是比当地人群的评价身高低2个标准差，很多生长激素缺陷的孩子即便不治疗也会超过侏儒症的身高标准。 侏儒症里最多的病因是一种叫软骨发育不全的疾病，病因是FGFR3基因突变，抑制了软骨细胞，进而抑制骨骼生长。《权力的游戏》里饰演小恶魔的Peter Dinklage就是这种情况。好莱坞著名演员Linda Hunt（口误说成了Lisa）属于生长激素缺陷。 21:15 生长激素过多其实更危险 生长激素分泌过多有两类，一类是孩童时期分泌过多，导致巨人症。孩童时期骨骺生长板处于活跃状态，此时生长激素过剩导致个子会变得非常高。如果是成年后出现生长激素分泌过多，由于骨骺生长板已经不在活跃，生长激素对骨骼的作用更多是在骨骼变粗，特别是在手脚这些四肢末端，因此被称为肢端肥大症。肢端肥大的患者面部也会因软组织增生而不同于常人，像典型表现是由于下颌变得很宽，牙齿间出现大的间隔。 导致巨人症和肢端肥大最常见的原因是垂体肿瘤，增加了生长激素分泌。这两个疾病不仅仅是个子变高、手脚变大的问题，常伴随很多其它身体问题。 首先，虽说生长激素刺激骨骼生长、增加骨密度，但生长激素过多的患者，骨骼的代谢重建速度远超正常，导致他们骨折的风险反而比普通人更高。（这段音频里说的有点问题，骨骼分为Trabecular bone——海绵骨和cortical bone皮质骨，前者在骨骼内侧，有很多空隙，提供缓冲，也是骨髓细胞等代谢活跃区域，脊椎骨、手骨股骨等长骨的两端都是这类骨骼为主，后者皮质骨更坚硬，以矿物质为主，生长激素过多时骨骼重吸收速度超出正常，海绵骨受到冲击变得很脆弱，因此容易发生海绵骨位置的骨折） 更危险的是由于生长激素升高血糖，抑制胰岛素，巨人症与肢端肥大患者有很高的糖尿病风险。生长激素还刺激肾脏更多的把钠盐、水分重新吸收，生长激素过多时，这些重吸收远超正常，会导致高血压。过剩的生长激素还会改变人体脂质代谢，导致血脂升高。而且生长激素刺激生长可不是只刺激正常细胞，癌细胞也会被刺激。这导致生长激素过多会增加一些癌症的风险，尤其是肠癌。 巨人症和肢端肥大的患者往往因为心血管疾病等诸多问题，寿命远低于常人。 25:32 重组生长激素的善 由于生长激素分泌是脉冲式，导致筛查生长激素有难度，要么通过持续血检跟踪生长激素，或者更常见的是间接检测，测相对稳定的IGF-1，通过它来推测是不是生长激素分泌不足。 测IGF-1还有助于区分是生长激素不足还是IGF-1不足。非常罕见的情况下，生长激素分泌正常，可是人体没法在生长激素的刺激下分泌IGF-1，表现是血检测生长激素偏高，IGF-1却特别低，补充生长激素也没法提升IGF-1。这种IGF-1缺失叫做Laron综合症，患者也是个子很矮，可是要补充IGF-1，不能补充生长激素。 Laron综合症患者得癌症、糖尿病的风险非常低，甚至似乎更抗衰老。IGF-1也因此成了衰老、长寿等研究领域的热点之一。 31:50 重组生长激素的恶 生长激素能在一定程度上促进肌肉生长，所以属于合成代谢类激素，anabolic hormone，属于兴奋剂。生长激素是兴奋剂检测里的一个难题，而生长激素滥用的问题在体育界很严重，美国过去有调查显示5%的高中生运动员，12%的男性举重运动员有使用生长激素。 但生长激素能不能真的提高运动成绩非常可疑。生长激素可以增加一些肌肉，但不同于睾酮类固醇激素可以增加耐力、爆发力，目前的研究都指向生长激素诱导的肌肉增加不提升肌肉力量。 生长激素增加肌肉的作用还引发了生长激素抗衰老的误解，1990年，新英格兰医学杂志的一篇论文显示给60岁以上男性使用生长激素后，肌肉和骨密度都增加了。作者在文章里用了一个形容，说改善后的肌肉、骨密度相当于年轻10-20岁时的水平。这只是一个比方，但很多人一看以为打生长激素能年轻20岁，从此抗衰老领域热炒生长激素。 就和竞技体育里一样，没有任何证据证明生长激素带来的这些肌肉、骨密度变化真的做到了抗衰老，后续的研究反而普遍显示除了肌肉增加外，生长激素没有任何改善身体状况的表现。其实考虑到生长激素过多的巨人症、肢端肥大症患者那么多健康问题，打生长激素来提高比赛成绩或者抗衰老，很可能是南辕北辙。 39:48 美国牛奶打了生长激素吗？传说中的鸡、牛、猪打激素，是真的吗？ 日常生活里会接触到的饮食，只有牛奶在生产过程中可能用到生长激素。给奶牛用生长激素不是让奶牛长得更快，而是注射生长激素后，奶牛的乳腺组织细胞衰退的速度会减慢。奶牛产奶有周期，周期里产奶量开始下降到完全终止，就是由于乳腺组织里的细胞凋亡。生长激素延缓这些细胞凋亡的速度，从而让奶牛在更长的时间里维持较高的产奶量。 给奶牛打生长激素能增加11-16%产奶量。给牛打的是牛生长激素，不是人生长激素，生产办法依然是重组DNA技术，重组牛生长激素的缩写是rBST或者rBGH。如果在美国买牛奶，有些写没有rBST或者rBGH，就是说没打生长激素。 在营养组成上，尽管用了rBST后，奶牛产量增加了，但奶牛会通过摄入更多饲料来弥补产奶更多所需的能量缺口，所以用不用rBST，牛奶的营养成分没区别。 生长激素在体内的半衰期很短，打了rBST的牛，牛奶里不会有rBST。会稍微多一点的是IGF-1，但无论用不用rBST，牛奶里的IGF-1都是一个很大范围，世卫组织的分析发现没用rBST的牛奶里，IGF-1含量是1-9 ng/mL，用了rBST是1-13。而人奶里的IGF-1是5-10 ng/mL。 不是打了生长激素的牛，牛奶里的IGF-1就到了远超天然水平的程度。其实从牛奶里能摄入的IGF-1，相比人自身合成的，都不到千分之一。这点IGF-1要说影响健康，可能性无限趋近于零。 46:24 总结 部分参考资料： 生长激素和胰岛素的对抗 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7606590/ 生长激素和骨骼生长 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10515129/ Laron综合症的防癌、抗糖尿病、抗衰老影响 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3357623/ 反兴奋剂如何检测生长激素 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3830297/ 牛奶里的IGF-1水平 https://www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v041je11.htm

上海交大仇子龙团队基因编辑临床试验导致一名6岁女童死亡一事带来的震动还未平息，2026年8月5日，又有一例基因治疗临床试验导致孩童死亡的案例被曝光：辉大基因针对杜氏肌营养不良（DMD）的在研基因编辑治疗HG302，2025年8月在临床试验里导致一名受试者死亡。 参加基因治疗的临床试验被不少罕见病家庭视为最后的希望，为什么患者、患者家属期望的解药如今频频以催命符的方式告终？ 这期节目你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:15 病：杜氏肌营养不良 04:22 药：HG302是什么 08:57 试验与死亡 13:12 死亡阴影下的IIT 16:02 AAV还安全吗？ 19:49 需要谨慎的基因治疗

2026年7月23日，著名学术期刊《科学》曝光了一起惊人的基因编辑治疗致死事故：一对中国夫妇为治疗患有罕见神经系统遗传疾病的女儿，求助于上海交通大学仇子龙团队，但后者为这位6岁女童量身定制的腺相关病毒（AAV）基因治疗反而引发了严重副作用，导致女童死亡。 如果对基因治疗历史有了解的人，很难不联想到基因治疗上一个研发热潮时的一起悲剧：1999年，年仅18岁的Jesse Gelsinger在宾夕法尼亚大学展开的一项基因治疗临床试验中因病毒载体引发的严重免疫反应去世。 那场悲剧让基因治疗的临床研究几乎彻底中断了十年，可也是在那场悲剧之后，通过严密的调查、深刻的反思以及重回基础的研究，催生了如今更为安全的基因治疗。 以史为镜，今天我们一起回顾基因治疗历史上最严重的一起医疗事故，以及这起事故背后，一位科学家以及一整个研究领域，如何从绝境中涅槃重生。 这期节目，你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 01:56 90年代的基因治疗热 07:42 中断一切的灾难 10:52 Jesse应该参加试验吗？ 14:06 违规用药 19:11 无法预见的危险 24:04 绝境中的涅槃 29:04 基因治疗涅槃：一个远未结束的故事 人物： James Wilson：著名基因治疗科学家，Jesse Gelsinger悲剧发生时为宾大人类基因治疗研究中心主任，也是Jesse参加的临床试验的负责人之一 Jesse Gelsinger：患有鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCD），代谢蛋白质存在障碍，1999年参加基因治疗临床试验时因腺病毒载体的副作用去世，年仅18岁 Ashanti DeSilva：患有腺苷脱氨酶缺陷症，出生时就有严重的免疫抑制，1990年成为全球第一个接受基因治疗的人 高光坪：曾是Wilson实验室科学家，建立了高效发现新AAV病毒的方法，是当下基因治疗的领军人物 山田忠孝：著名科学家，Wilson在密歇根大学时期的导师，主管GSK研发时促成GSK资助Wilson实验室，此后曾在盖茨基金会、武田制药任职，2021年去世 Mark Batshaw：著名儿科医生，Wilson的临床试验合作者之一 “黑话”术语： OTCD：鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症，基因突变导致鸟氨酸氨甲酰基转移酶功能缺乏，造成代谢蛋白质的尿素循环无法完成，会引发氨在体内积累，导致毒性。 SMA：脊髓性肌肉萎缩症。运动神经元生存蛋白（SMN）存在基因突变，造成运动神经元退化、肌肉萎缩。每一万名新生儿里会有一例SMA，严重的患者往往在4岁前就因肌肉萎缩导致的呼吸衰竭去世。 腺苷脱氨酶缺陷症：腺苷脱氨酶对T细胞功能至关重要，缺乏这种酶导致T细胞功能丧失，引发严重的免疫抑制 家族性高胆固醇血症：胆固醇LDL受体有基因缺陷，患者有超高的血脂LDL胆固醇，如不治疗往往很年轻时就会发生心血管疾病 参考资料： 1. https://www.cc.nih.gov/news/2016/apr/first-gene-therapy 2. https://www.wired.com/2013/08/the-fall-and-rise-of-gene-therapy-2/ 3.https://cen.acs.org/business/The-redemption-of-James-Wilson-gene-therapy-pioneer/97/i36 4.https://www.sciencehistory.org/stories/magazine/the-death-of-jesse-gelsinger-20-years-later/ 5.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1706198

7月23日，国际著名学术期刊《科学》刊发重磅新闻调查，披露2025年3月时，上海一位6岁女童“小美”在新华医院接受试验性的基因编辑治疗后死亡。 我们今天会通过探讨基因治疗当下仍面临的技术挑战、安全性问题，分析小美的临床试验，解读为什么这是一个从一开始就不该进行的临床试验。 这期节目，你会听到【🎙️时间轴】： 00:00 引言 02:14 风险收益平衡的原则在临床试验里依然适用 03:41 基因治疗的两大安全风险 06:30 基因治疗的两大技术局限 09:08 小美与KJ：悲喜两重天的背后 14:45 为什么能一路闯红灯？ 19:35 “小美”的故事不该被掩盖 参考资料： https://www.science.org/content/article/exclusive-death-girl-chinese-gene-editing-trial-was-never-made-public

这是一期来自《ATGC doctors' chat》的两位主播雅娴&钟琇，与《说医解药》的主播叶斌的串台节目。 2026 年 7 月《Science》联合 Retraction Watch 发布重磅调查，曝光国内 6 岁罕见病女童接受脑部 CRISPR 基因编辑研究者发起的临床试验（ IIT ）临床试验后死亡、事件被隐瞒一年多的行业悲剧。 这起事件引发了公众广泛的讨论。我们今天的节目不仅对整个事件进行了完整的复盘，也深入拆解了其中的很多细节，比如 IIT 是如何运作和监管的，与传统的药物审批途径有什么不同；现有的基因编辑治疗存在哪些局限性，为什么 Mei 从一开始就不应该接受高风险基因治疗；以及在未来我应该如何正视技术突破带来的风险。 时间轴 [00:59] 事件全过程复盘：一场本不该发生的悲剧 [09:08] 研究者发起的临床试验（IIT）促进了基因治疗和 CAR-T 快速发展 [21:48] 600万元的账单，谁应该为罕见病的研发买单？ [28:03] 同样接受 CRISPR 基因编辑治疗， Baby KJ 的结局为何不同？ [30:06] Mei 的基因治疗存在哪些挑战？AAV 作为载体有什么天然风险？ [43:05] Jesse Gelsinger 之死让全球基因治疗停滞十余年 [50:05] 不要因个案堵死这条路：基因治疗潜力巨大，IIT 机制本身没有错 参考文献 Borrell, B. Exclusive: Death of girl in Chinese gene-editing trial was never made public. Science, 2026-07-23. Borrell, B. Four takeaways from our investigation into a hidden gene-editing death. Science, 2026-07-23. Qiu, Z. et al. In vivo base editing of Chd3 rescues behavioural abnormalities in mice. Nature (2026). 📬【联系我们】 联系我们：zyx3200@163.com 微信：atgcdoctorschat，备注「加听友群」

最近新冠在中国境内有所抬头，6月确诊7.9万人。说到新冠，在美国最著名的一位人物就是新冠大流行期间的首席传染病学家福奇。不过福奇的一生大部分时候不是研究呼吸道传染病，而是研究艾滋病。2年前，我做客ATCG doctor's chat录了一档聊福奇当时刚出版的自传的博客。今天在《说医解药》里也发一下。 🎙️【时间轴】 1:32 安东尼·福奇：一位服务过7任总统的顶级传染病医生 11:26 第一个抗艾药物AZT: 一款抗肿瘤药的华丽转身及其引发的临床试验变革 15:22 AIDS activism：患者群体如何重塑社会认知 22:30 AIDS denialism：反智认知与教育水平无关 38:45 我们为什么还没有艾滋病疫苗？ 52:05 我们快消灭艾滋了吗？PrEP暴露前预防药 📖 【相关资料】 福奇自传 Anthony Fauci 《On Call：A Doctor's Journey in Public Service》