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117血脂可能是我们日常讨论个人健康时最常提到的指标之一，每年体检必查项目。可一看检测报告，又是低密度，又是高密度，好几个数字，这些不同的血脂到底意味着什么？
而且尽管我们高度关注血脂，很多人甚至坚持低脂低胆固醇饮食，可还是会碰到血脂偏高需要吃降脂药，这又是为什么？如果你本人或者有家人使用降脂药，你可能会发现有些人是吃口服药，最常见的是他汀，另外一些人是打针，有时候或许还会在新闻上看到现在有半年打一针就能降脂。它们的区别是什么？
今天，我们一次把血脂的种种问题讲清楚。不久前FDA还批准了一个全新的降脂药，可能会深刻改变已经非常成熟的降胆固醇药物市场，我们也会介绍一下。
这期节目，你会听到【🎙️时间轴】：
00:00 引言
01:10 胆固醇是什么？
饮食里肉眼能见的大块脂类都是甘油三酯，并非胆固醇。著名的高胆固醇食物鸡蛋，一个鸡蛋里胆固醇大约是180-190毫克，0.2克不到；脂肪却有5克，是胆固醇的25倍。
量级差别和二者在生物体内的功能差异密切相关。甘油三酯是能量物质，摄入的能量多了就会以脂肪的形式存储起来。胆固醇不同，它在动物体内起的是结构功能作用。结构上最关键的是构成细胞膜的脂质。功能作用是构成激素，人体的雄激素、雌激素都是以胆固醇为基础制造。这些结构、功能作用意味着相比甘油三酯，胆固醇在生物体内的量少很多。
植物不同于动物，细胞膜里没有胆固醇，因此尽管有些素食含有高油脂，例如牛油果、坚果，但所有植物性食物都是低胆固醇食物。
04:52 从人畜无害的小白兔到人人喊打的大魔头
50、60年代，科学家发现运输胆固醇的脂蛋白有两种，它们密度不同，一种是低密度脂蛋白，LDL，另外一种高密度，HDL。流行病学研究发现血液里LDL高，和更高的心血管疾病风险有关，而HDL高，对心血管疾病有保护作用。这也是为什么我们现在查血脂会说低密度，LDL越低越好，高密度，HDL高一点好。
那时候科学家们还注意到一种特殊的遗传疾病，家族性高胆固醇血症，得这种遗传病的人血液胆固醇非常高，而且高的就是LDL，HDL没有变高，他们得心血管疾病风险也远高于普通人。70年代起，两位美国科学家，Joseph Goldstein和Michael Brown针对家族性高胆固醇血症做出了一系列划时代的研究，彻底揭露了胆固醇的真面目。
这两位科学家发现人体细胞，主要是肝脏细胞上有能和LDL结合的受体，血液里的LDL和这些主要在肝脏细胞上的LDL受体结合后，会被细胞吞进去，为细胞所用或者干脆就被降解。凭借大量的LDL受体，血液里80%的LDL都是经过肝脏清除。
家族性高胆固醇血症的很多患者LDL受体有突变，不能有效结合LDL，导致体内血液LDL没法被清除，特别高。血液LDL高的时候，这些LDL会被氧化，被一种叫巨噬细胞的免疫细胞吞噬，经过一系列复杂的炎症反应形成血管上的斑块沉积，导致动脉粥样硬化。这意味着LDL过多是动脉粥样硬化最主要、最关键的导火索。而动脉粥样硬化与其它心血管疾病的关联又让LDL成了心血管疾病的主要风险因素之一。
11:30 三大血脂，为什么LDL是核心
人体组织需要用到甘油三酯时，肝脏会把甘油三酯、胆固醇和载体蛋白组装在一起，由血液运输出去，这种甘油三酯、胆固醇、载体蛋白构成的脂蛋白也叫极低密度脂蛋白，VLDL。人体细胞使用甘油三酯时会把VLDL这种脂蛋白里的甘油三酯那部分拿走，剩下含有胆固醇的残余颗粒经过一系列转变就成了LDL了。因此，LDL虽然在运输胆固醇，但它其实是运输甘油三酯的副产物。血液甘油三酯过高，很多时候会导致运输甘油三酯的副产物LDL也多。
HDL则负责帮助肝脏完成回收胆固醇。肝脏专门合成HDL，让它顺着血液一路巡视，看到别的组织、器官，包括血管里有多的胆固醇，都会收集起来，运回到肝脏，再让肝脏处理了排出体外。
虽说LDL，HDL和甘油三酯是三个独立的血脂数字，但它们导致心血管疾病上经常共进退。像甘油三酯高了，不仅常和高LDL一起出现，它和低HDL的关联性其实强过和LDL的关联性。但三种血脂里LDL是心血管疾病风险的绝对核心。像家族性高胆固醇血症，这些患者LDL高，HDL和甘油三酯普遍正常，却依然有非常高的心血管疾病风险。
18:10 改善血脂，戒蛋黄不如跑步
人体自身合成的胆固醇远远多于饮食摄入的胆固醇。人体每天会合成700-1000毫克胆固醇，一个鸡蛋蛋黄只有180-190毫克胆固醇。80%的胆固醇发生在肝脏。肝脏合成胆固醇还很有弹性，饮食里胆固醇少了，会多合成补上，吃多了它少合成，甚至可以完全停止。这也是为什么影响LDL等血脂指标的绝大多数情况下根本不是饮食里的胆固醇。
但大部分胆固醇都是人体自身合成，不等于我们只能听天由命，什么都做不了。运动可以刺激人体形成更多HDL，降低甘油三酯和LDL。长期坚持这样的运动，甘油三酯能降低20-30%。HDL和LDL的变化会少一些，HDL能增加3-6%，LDL只会减少3-5%。运动之外，健康饮食也会有作用，尽管饮食里的胆固醇对血脂影响不大，可是如果增加不饱和脂肪摄入，减少饱和脂肪，可以显著降低LDL，增加HDL。
23:12 他汀带来的革命
早在70年代我们认识到LDL与LDL受体互相作用，LDL对动脉粥样硬化的影响机制后，科学家们就开始琢磨怎么用药物来降低LDL。既然肝脏每天能合成那么多胆固醇，一个很自然的想法就是用药物去抑制，不让肝脏合成，或者减少合成的量。
人体合成胆固醇差不多要经过30个生物化学反应，每一步都是有专门的酶来催化。不过这么多个化学反应里有一个酶最关键，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶或者HMG-CoA还原酶。它是整个胆固醇合成里的限速步骤。
在寻找HMG-CoA还原酶抑制剂的道路上，70年代日本科学家远藤章做出了划时代的贡献。他和同事们通过研究各种真菌分泌的天然化合物，在超过6000多个化合物里，他们找到了第一个HMG-CoA还原酶抑制剂，可以有效抑制肝脏合成胆固醇的美伐他汀。
可能你一听到他汀这名字就觉得好熟悉，不少人或者自己的家人就会吃这类药物，他汀就是HMG-CoA还原酶抑制剂。而美伐他汀就是第一个他汀类药物。
29:05 为什么有了他汀还不够？
他汀最常用的是中等强度，大概能降低LDL 20-30%，对于不少人来说，这并不足以把LDL降低到理想水平（低于100mg/dL）。高强度他汀能带来更好的降脂效果，但也会增加副作用，比如头疼、肠胃不适、肌肉疼痛等等，很多人无法耐受高强度他汀。
其中他汀的肌肉副作用是由于HMG-CoA还原酶也与辅酶Q的生产有关系，辅酶Q作为细胞供能枢纽线粒体的重要成分，导致能耗大户肌肉对它的缺少比较敏感。这也是为什么很多人使用他汀时会听到需要补充辅酶Q的建议。可是辅酶Q是否能缓解他汀带来的肌肉疼痛并没有很好的证据。
可无论如何，由于降脂水平、副作用导致的他汀不耐等因素，仅有他汀，并没有帮我们彻底解决降脂难题。
34:55 神药PCSK9
2003年，科学家们鉴别出了一个新基因，PCSK9，它是调控LDL受体结合、清除LDL的关键一环。
LDL受体和LDL结合后，PCSK9会结合到LDL受体上，作用类似标记，打个烙印，告诉细胞这个LDL受体干过活了。有PCSK9结合的LDL受体，连着LDL被细胞吞噬后，会被降解。这是生物学上经典的负反馈机制，一个细胞通过LDL受体吸收过很多LDL，它上面的LDL受体就会因为PCSK9的标记被降解，LDL受体少了，吸收LDL的速度也会减缓。
2003年PCSK9基因被鉴别出来后，迅速引发医药巨头们的注意，安进、赛诺菲/再生元、辉瑞纷纷开发起抑制PCSK9的药物。2015年7月和8月，两个PCSK9抗体药先后获得FDA批准上市。从03年PCSK9基因被鉴别出来过去了仅仅12年，可以说是神速。更神的是疗效，这些药物在临床试验里平均降脂水平在50-70%。
39:26 长效PCSK9药物
2021年，FDA批准了诺华的inclisiran，英克西兰上市，这是小核酸药物，利用RNAi现象，直接干扰肝脏细胞里PCSK9合成。临床试验里降低LDL将近60%，和PCSK9抗体接近。
但inclisiran真正逆天的不是有效性，而是持久性，这种小核酸药物在人体内的半衰期可以做得很长。同为注射，不同于抗体药每隔2-4周打一针，inclisiran第一针后3个月打第二针，此后每半年打一针。
43:49 口服PCSK9药物的突破
得益于制药技术以及PCSK9相关基础研究的进步，不仅让我们在PCSK9口服药这一条路上有了突破，还同时出现了多种推进方式。
第一种推进方式是依然拿传统的小分子化学药来打。代表是阿斯利康的小分子药物，laroprovstat，代号AZD0780，目前仍在3期临床试验中，在2期临床研究里展现了超过50%的降血脂水平，和抗体药类似。
AZD0780不阻止PCSK9和LDL受体结合。而是瞄准了PCSK9和LDL受体结合后，二者一起被吞入细胞内之后会发生的一个过程。被PCSK9标记的LDL受体会被细胞降解，这个降解要发生，需要把LDL受体送到细胞里的溶酶体。科学家们发现PCSK9的一个区域对把LDL受体送到溶酶体至关重要。AZD0780靶向这个特殊区域，从而阻止PCSK9把LDL受体送到溶酶体。这也能抑制PCSK9引发的LDL受体降解，让LDL受体可以持续清除LDL，降低血脂。
默沙东走了另一条道路，靠制药方式的突破打开口服PCSK9的机遇，它找到了环状肽这种特殊的分子做药物，研发出了enlicitide，代号MK-0616。
不同于多数多肽的链状结构，环状肽首尾相连，形成环状结构。一般的多肽类似蛋白质，口服进入消化道直接就会被降解，分解成一个个氨基酸。可是这种降解的生物学基础是人体针对链状的多肽有能从链条一端把氨基酸一个一个切下来的消化酶，一旦形成环状结构，消化酶无从下手，就能在消化道保持稳定。
环状肽分子不仅能做成口服药，而且由于它是多个氨基酸分子构成，能像抗体一样能特异地与靶点结合，阻断靶点和别的蛋白质结合。enlicitide因此和PCSK9抗体类似，可以切断PCSK9和LDL受体结合。
在两项3期临床试验中，enlicitide平均降低LDL 56-59%，与PCSK9抗体药持平。注意它可是每日口服一次，便捷性上优势巨大。2026年7月16日，FDA批准了enlicitide的上市申请，用于治疗高胆固醇，成了第一个上市的PCSK9口服药。
50:53 降LDL的药，也会增加HDL
他汀这种抑制胆固醇合成的药物，是不是会把HDL，这个所谓的好胆固醇也给抑制了？很反常识，用他汀抑制胆固醇合成，同样含有胆固醇的HDL不像LDL那样下降，反而会上升。
因为抑制肝脏细胞合成胆固醇只是他汀作用机制的第一步，在我们的常规思维里，合成减少了，LDL这些主要源自内源胆固醇的血脂胆固醇当然也就直接降低了。可真相是肝脏细胞的胆固醇合成被抑制后，接下来发生的不是肝脏合成的LDL也减少，而是肝脏会维持自己内部的胆固醇不变，它会加速通过细胞表面的LDL受体，摄入血脂胆固醇。
他汀降低LDL不是直接抑制LDL的形成，而是促使肝脏的LDL受体进入工作狂状态，拼命弥补肝脏细胞合成不了胆固醇的缺口，把血脂里的LDL都给搜刮进肝脏。也是由于这个道理，尽管HDL含有胆固醇，可是使用他汀抑制胆固醇合成后，肝脏反而会制造出更多HDL，加强对体内胆固醇的回收。
55:16 总结
部分参考资料：
艾森豪威尔的心脏病：www.nejm.org
动脉粥样硬化：www.ahajournals.org
高胆固醇血症：www.cdc.gov
LDL的产生过程：pmc.ncbi.nlm.nih.gov
远藤章寻找他汀的历史：www.jlr.org(20)41379-3/pdf
红曲降脂药里的他汀含量与有毒物质污染：jamanetwork.com
他汀的肌肉副作用：www.thelancet.com(22)01545-8/fulltext
PCSK9药物机制、疗效 www.jacc.org
