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228月19日，跨国制药巨头默沙东与专注于mRNA药物研发的Moderna宣布mRNA抗肿瘤疫苗intismeran与PD-1抗体药帕博利珠单抗的联合治疗在恶性皮肤癌黑素瘤的3期临床试验中取得阳性结果。这是百年来癌症疫苗领域的最大突破，在不远的将来，我们可能就会看到它获得药品监管机构批准，成为上市药品。
其实肿瘤疫苗的历史比放疗、化疗都久，但在130多年的历史里，它在被奉为癌症治疗的圣杯与被指责是痴人说梦之间摇摆磕绊。这长达百年压抑后的强势翻盘，是医学领域最精彩的故事。
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引言
科利毒素的故事：比放化疗历史更悠久的肿瘤疫苗
1890年，28岁的外科医生威廉·科利（Coley）刚在纽约医院开始独立行医，遇到了手伤一直未痊愈的17岁女孩Elizabeth Dashiell（Bessie）。原本以为这只是伤口感染的Coley在组织活检时意外发现Bessie得了肉瘤，不得不为她做了截肢，但两个月后Bessie死于早已转移的癌症。
深受打击的Coley翻遍医院的档案，试图寻找治疗肉料的新方法，他意外发现严重的细菌感染似乎能消灭癌细胞。有此启发，Coley开始了为终末期癌症患者做细菌治疗，这种疗法被人们称为Coley毒素，这是最早的肿瘤疫苗与肿瘤免疫治疗，比放疗、化疗的历史都早。
在妄想与圣杯间摇摆的肿瘤疫苗
Coley从来就没把“药物”成分标准化，给每一位患者的毒素可能都不一样。而且很多患者不是只用了Coley毒素，还用了手术以及当时逐渐兴起的放疗，导致很难确定Coley毒素自己到底有多少疗效。
20世纪下半叶肿瘤免疫监视理论系统化后，越来越多的实验证据其实证明癌细胞需要逃避免疫系统的打击才能在人体立足。而且科学家们还发现了很多癌细胞和健康细胞的具体差异，也就是理论上免疫系统应该能识别的癌细胞抗原——肿瘤相关抗原（TAA）。
一些乳腺癌会过度表达HER2蛋白，前列腺癌的肿瘤细胞往往有很多前列腺酸性磷酸酶（PAP），黑素瘤里存在大量的Gp-100，这些都是经典的肿瘤相关抗原。理论上这些肿瘤相关抗原都有望被开发成特异的肿瘤疫苗，但在很多个临床试验里，看似精准制导的肿瘤相关抗原疫苗并没有展示出明显疗效。
纯粹的治疗性肿瘤疫苗研发成功需要等到2010年获得FDA批准的前列腺癌免疫治疗Sipuleucel-T。这种免疫治疗是把患者的树突状细胞（抗原呈递细胞）和前列腺酸性磷酸酶，一起在实验室里培养一段时间，之后再将这种经过“特训”的免疫细胞回输到人体，让人体的免疫系统能更好地识别、攻击癌细胞。
但制备过程复杂的Sipuleucel-T有效性却非常勉强，在3期临床试验中没有延缓肿瘤的进展，只是稍稍增加患者的总体生存时间，对照组是21.7个月，Sipuleucel-T延长到了25.8个月，差异仅仅是4.1个月。有效性的勉强导致Sipuleucel-T在商业上并不成功。
新疗法与新技术奠定新希望
早在癌症免疫监视理论成型的5、60年代，科学家们就推测癌细胞上面可能有健康细胞根本就没有的抗原——肿瘤新抗原（Tumor neoantigen）。不同于肿瘤相关抗原，肿瘤新抗原是癌细胞基因组突变后的产物，在人体原来的基因组里并不存在，对免疫系统来说完全就是外来物，理论上免疫系统对它们能发生更强的免疫反应。
随着基因组测序技术的进步，研究人员发现肿瘤新抗原的能力在过去十几年里大幅提升，生物信息学的进步又让科学家开发出能更准确预测肿瘤新抗原激活免疫系统能力的算法。再加上与训练免疫细胞识别癌细胞的治疗性肿瘤疫苗有着天然互补性的免疫检查位点抑制剂在临床上大为成功，肿瘤疫苗呼之欲出。
但即便是同一种癌症，不同患者身上的肿瘤新抗原可能并不相同，必须要有高度灵活的药物生产方式：要能根据患者身上检测到的肿瘤新抗原来设计、生产肿瘤疫苗，不是一次生产一个疫苗，是测出好几个新抗原，生产覆盖这些新抗原的多个疫苗，像intismeran是给一位患者最多选择34个肿瘤新抗原。
这就需要现代肿瘤疫苗的最后一块拼图：生产高度灵活的mRNA药物，让肿瘤疫苗需要的千人千药得以成为现实。
巨大的成功与不确定性
2023年，Moderna与默沙东公布了KEYNOTE-942的初步分析结果，这项2期临床试验总共招募157名受试者，相比帕博利珠单抗单药用于黑素瘤切除后的辅助治疗，intismeran与帕博利珠单抗联用降低患者复发风险44%。能在帕博利珠单抗的基础上降低肿瘤复发近五成风险，具有颠覆治疗格局潜质的突破。
但KEYNOTE-942只是一个小规模的2期临床试验，要明确有效性intismeran必须在更大规模的3期临床试验中证明自己。2023年7月，刚取得KEYNOTE-942胜利的Moderna与默沙东启动了3期临床试验INTerpath-001：招募千名以上受试者，彻底验证intismeran的有效性。8月19日，莫德纳与默沙东宣布INTerpath-001取得成功，肿瘤疫苗似乎又离我们近了一步。
新药物模式带来的监管挑战
Coley为每一位患者改动科利毒素导致我们无法统计、分析科利毒素的有效性。intismeran千人千药特质也会带来类似的挑战：如何知道为某位患者设计的疫苗是准确的，如果治疗效果不佳，是患者肿瘤本身就耐药，还是在设计时搞砸了？
如果Moderna更新了预测肿瘤新抗原的算法，intismeran还是原来那个intismeran吗？比如Moderna推出一个新算法，称这能找到更有效的肿瘤新抗原，药品监管机构应该直接允许它做产品更替，还是要求它重新做临床试验，验证新算法设计的疫苗真的比旧版算法更好？
intismeran还带来一个更深远的医药产业逻辑问题：市场专有期还有意义吗？这种每位患者用的药都未必一样的肿瘤疫苗，还有研发仿制药或生物类似药的可能性吗？
总结与彩蛋
参考资料：
Intismeran 3期临床试验成功的新闻稿：www.merck.com
Nature报道肿瘤疫苗3期试验成功：www.nature.com
肿瘤疫苗历史：pmc.ncbi.nlm.nih.gov
Bessie的故事：www.cancerresearch.org
Coley的故事：pmc.ncbi.nlm.nih.gov
Keynote-942 2年试验结果：www.thelancet.com(23)02268-7/abstract
Keynote-942 5年跟随结果：ascopubs.org
故事人物：
（William B. Coley（照片里中间那位）：1862 – 1936，外科医生，1925-1933年间是纽约特种骨科医院（HSS）前身，纽约脱疝与残疾救济协会医院的外科主任，肿瘤免疫治疗的先驱）
（小洛克菲勒，John D. Rockefeller Jr.和“Bessie” Elizabeth Dashiell，小洛克菲勒受Bessie去世影响，对癌症研究做了大量捐助）
