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22不知道你听到乙肝这两个字时想到了什么？可能是日常生活里听别人说乙肝大三阳、小三阳，或者是和别人一起吃饭，如果对方是乙肝携带者，自己有没有可能共用了一双公筷，有被传染的风险？又或者是升学就业，乙肝携带者、乙肝感染者，有没有什么限制，是不是需要有限制？
但你听说了吗，最近第一个以功能性治愈乙肝为目的的药物获得了FDA批准上市，第一次让部分乙肝患者看到了告别乙肝的希望。可是在疗效上，这个乙肝治愈性药物和十年前治愈丙肝的药物相去甚远，消灭乙肝，距离我们依然很遥远。
今天，我们就来介绍一下乙肝，以及最近出现的乙肝治愈性药物。
你会听到【🎙️时间轴】：
00:00 引言
00:55 肝炎病毒是什么？
有5种病毒占了病毒性肝炎的大多数，甚至肝炎就是它们的标志性病症。这五种病毒毫无亲缘关系，可是由于它们共同的导致肝炎的能力，被我们命名为五种肝炎病毒，英文命名用了ABCDE，中文是甲乙丙丁戊，甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝。
乙肝和丙肝可以导致慢性肝炎：人体的免疫系统不能清除掉入侵的病毒，让它们能长期存在于感染者的肝脏，这种长期的肝脏炎症可以引发肝硬化、肝癌等严重疾病。
09:35 复杂的乙肝病毒
乙肝病毒有三种结构蛋白，也是我们人体免疫系统可以识别的抗原：表面抗原（HBsAg）、核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAG）。
乙肝病毒是DNA病毒，基因组由DNA分子构成，但它的DNA并非常见的完全互补的双链结构，而是形成了只有一部分DNA是双链，另外一部分是单链的环状分子。
乙肝病毒感染人体细胞时会把自己的病毒DNA基因组释放到被感染细胞的细胞核里。进入细胞核后，乙肝病毒基因组会把单链补充成双链，形成完整的环状双链DNA——共价闭合环状DNA（cccDNA）。正是cccDNA让乙肝治愈成了多年来无法攻克的难题。
而乙肝还是少数需要逆转录才能完成生命周期的DNA病毒。由于这个特点，很多用于治疗HIV的抗病毒药也是乙肝治疗主力药物。
19:27 看懂乙肝检测：大三阳、小三阳到底是什么
乙肝筛查常用5个血检项目（乙肝五项）：乙肝表面抗原、乙肝表面抗体，乙肝e抗原、乙肝e抗体，以及乙肝核心抗体。两对抗原抗体，以及一个单独的抗体，所以也叫乙肝两对半。
其中只有乙肝表面抗体对应对乙肝的免疫保护。乙肝表面抗原和乙肝e抗原都对应直接检测到病毒。表面抗体和抗原互斥，核心抗体和抗原经常同时检出。
大三阳：表面抗原、核心抗体阳性，以及e抗原阳性，对应病毒复制多、传染性强
小三阳：表面抗原、核心抗体阳性，以及e抗体阳性，一般认为传染性弱于大三阳，但不等于不会传染，也不对应不会有肝脏损伤
29:31 乙肝疫苗的故事
乙肝疫苗的唯一抗原成分是乙肝表面抗原。1982年，FDA批准的第一个乙肝疫苗来自从乙肝感染者血液里分离的表面抗原，1986年，第二代采用重组蛋白技术的乙肝疫苗获得FDA批准，取代了第一代乙肝疫苗。
乙肝疫苗高度有效，而考虑到婴儿、儿童时期感染乙肝的严重后果（婴儿时期感染乙肝，90%会转为慢性乙肝，儿童时期感染，25%会死于肝硬化、肝癌），需要在出生后就立刻开始乙肝疫苗接种。
1992年，中国批准了第一个乙肝重组蛋白疫苗，来自默沙东的技术转让。默沙东当时仅收取了象征性的700万美元技术转让费，实际投入技术转让的成本远超该转让费，并放弃了向中国市场出口乙肝疫苗。
从1992年到2020年，中国5岁以下孩童乙肝表面抗原阳性率下降了97%。
39:05 第一个可以治愈乙肝的药物
2026年10月20号，GSK（葛兰素史克）和合作伙伴ionis宣布贝普若韦生获得FDA批准用于治愈部分慢性乙肝感染者。
贝普若韦生和现在市场上的乙肝抗病毒药完全不同，它是反义寡核苷酸（ASO）。贝普若韦生靶向乙肝病毒的RNA，和病毒RNA结合后，可以引发整段RNA的降解，这是过去所有抗病毒药都没有的作用。
此外，ASO作为核酸分子，对免疫系统有很强的刺激作用，使得贝普若韦生能在部分患者身上通过激活免疫系统，把那些被乙肝病毒感染的细胞给清除掉，也就是达到治愈。
贝普若韦生的两个3期临床试验，B-Well1和B-Well2，1220个人在贝普若韦生组，614个受试者在安慰剂组。半年治疗后，对照组没有一个人有治愈。而贝普若韦生组里有19%的受试者233人取得了治愈（停药跟踪半年，乙肝表面抗原阴性，同时检测不出乙肝病毒DNA），治愈率19%。
但贝普若韦生也只是在特定的乙肝感染者人群里能起到治愈作用：乙肝表面抗原少数3000个国际单位/毫升，才能用这个药。而且它的治疗效果在乙肝病毒量上有断层般的关联，乙肝表面抗原低于1000个国际单位/毫升的受试者，治愈率26%（3期试验768人，200人治愈）。反过来，表面抗原在1000-3000，3期试验452名受试者只有33人治愈，治愈率只有7%了。
因此，贝普若韦生不是取代现在的抗病毒药，是和抗病毒药结合，患者必须通过抗病毒药治疗，减少乙肝病毒数到比较低的状态，才能再加入贝普若韦生，来争取治愈。
45:55 总结
专有名词、人物
黄疸：血液中胆红素（血红蛋白代谢产物）积累导致眼白、皮肤发黄，肝炎可以导致黄疸
乙肝表面抗原：乙肝病毒最外层脂质包膜上的病毒蛋白，是乙肝病毒入侵人体细胞的关键，人体免疫系统对其产生免疫反应后可以形成乙肝表面抗体
乙肝核心抗原：乙肝病毒包裹病毒基因组的核衣壳蛋白成分，由于在病毒内部，常规血液检测无法检出，但对应的抗体，乙肝核心抗体可以被检出
乙肝e抗原：位于表面抗原与核心抗原之间，乙肝病毒大量复制时会被释放到血液中，因而能被检出，免疫系统可形成针对性的乙肝e抗体
ASO：反义寡核苷酸，一段能和特定RNA分子结合的核酸序列，可以通过降解RNA、改变RNA剪接来调节某个基因的表达
贝普若韦生（Bepirovirsen）：首个获得FDA批准的乙肝治愈药物（此前在日本获得批准），属于ASO药物
Baruch Blumberg：60年代发现乙肝表面抗原，1976年获得诺贝尔奖生理学和医学奖，也是他最先提出用乙肝表面抗原作为乙肝疫苗
Maurice Hilleman：著名疫苗学家，发明了包括麻疹、腮腺炎、甲肝、乙肝、水痘在内的8种疫苗
Roy Vagelos：1985-1994年担任默沙东CEO，任内推动将乙肝重组疫苗技术转让给中国，此外，还免费为非洲生产治疗河盲病的药物伊维菌素
参考资料：
Maurice Hilleman传记：Vaccinated: One Man's Quest to Defeat the World's Deadliest Diseases
贝普若韦生3期临床试验论文：www.nejm.org
