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81一线创新药企早研科学家小P返场！我们来详细拆解了一款新药的诞生过程。
大家好，我是大卫翁，“起朱楼宴宾客”是我用来记录这个大时代的播客节目。
年初的时候，我曾经和小P录过一期节目《vol.62.和一线创新药企早研科学家，聊聊这两年生物医药行业究竟发生了什么？》
承蒙小宇宙厚爱上了首页，也引来很多朋友感慨受益良多。
于是我这次回国趁热打铁，又把小P请来，细细拆解了一款新药从立项到临床再到上市的全过程。
当然，作为一档聚焦投资的播客，我的视角依然是投资者视角，如果想从纯科普的角度了解新药上市过程，可以移步辉瑞的这期节目：《一粒药丸的诞生（下）：药物研发历险记》
简易时间轴：
00:54 一款药物从立项到上市，究竟有几个步骤？
03:10 以PD-1为例，一款新药的诞生动辄会以十年为单位计算
04:55 第一步：寻找社会关注的需求在哪里
07:16 第二步：找到合适的突破口，也就是靶点
10:16 第三步：在现在五花八门的技术平台中，选择最合适靶点的药物形式
13:46 BD现在对于药企来说有多重要？
15:07 第四步：管线建立，项目组搭建
16:44 CRO企业在新药早期研发阶段到底承担了什么样的职责？
18:45 第五步：临床一二三期，为什么现在失败率这么高？
23:29 反向提问：我如何看待及处理重要管线突发失败的投资黑天鹅事件？
27:27 第六步：上市阶段，新药选择适应症有什么讲究？
28:48 第七步：获批提线治疗的药物，到底做对了什么？
33:02 人类历史上有没有这样的药，明明很重要，却在临床阶段一直卡壳？
35:15 溶瘤病毒免疫治疗：药企迄今心中的痛
42:22 医药行业的产学研之间到底是什么关系？
49:41 临床一二三期究竟分别都是在做什么的？
56:01 有些癌症药的临床三期实际上是在给病友送福利，但要从哪里可以得知信息呢？
60:02 药物上市之后的适应症扩大和提线治疗，是药企的哪个团队在负责？
63:00 药企的复杂程度和研发的漫长期限，恐怕只有深海石油公司可以与之媲美，所以投资难度其实很大
欢迎大家关注我的新的生活方式播客节目《犬生活》，《美食就是当代人的博物课》新鲜出炉~
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节目后期制作：Siri
一般药物从立项→临床→上市平均时间10年左右。
临床前2年左右、一期二期2~3年、三期3~5年。
「1.寻找社会/市场需求」
立项：关注哪些疾病。
罕见病：市场规模相当小，往往是公益机构或政府参与。
「2.寻找突破口」
靶点：从什么角度克服该疾病。
考验各家药企research掌门人的眼光，需要对药物的biology非常清楚，否则在太多未知情况做研发，失败率非常高。
「3.选择最适合靶点的药物形式」
找到最适合该靶点的药物形式，在此基础上寻找起始点。比如找到一些（初始）小分子可以影响这个靶点，在此基础上使这个小分子真正被改造为可上临床的药物。
技术平台（药物形式）可选择余地更多，但不一定都可选，某些企业在某类技术平台上非常强。
现在医药行业BD人员需求量非常旺盛。
「4.管线建立」
专注于此的管线跨部门的合作（项目组），每个人负责不一样的工作。
「CRO公司」
确定好靶点寻找起始点时，CRO公司有更高效的平台可以提高效率。
如果临床实验过程中，涉及到临床组织样本的收集，会对所属国家有敏感性。
「5.临床一二三期」
目前临床失败率很高，研发失败的最大原因是疗效不足，以及对机制的了解不足。
估值：重新估算在新技术平台下，每一期临床成功率到底是多少？
进入临床阶段上市公司发公告→拿到批件进行临床实验→某类投资公司开始对它进行估值。往往只有进入到临床才可能开始给他估值，但狂热的时候不一样。
如果临床实验由CRO承担，难以保障效率，且各家服务质量参差不齐，最后申报上市有一定风险。大公司一般亲自做临床实验，更好的把控风险。
临床前的研究模型不如小分子药物成熟，依赖于人体自身的免疫系统发挥作用，但临床前用的是小鼠、猴子等动物，不能很好的模拟该过程。
「投资 - 药企」
个人投资者：看好生物医药行业直接买一篮子指数即可。买一个公司风险太大，只能通过公开信息了解，非常滞后。
专业投资者：有各种方式了解非公开信息、投资更加分散、选择确定性高的公司。
「6.上市阶段」
最好以最高成功率的适应症申报上市，后来者需要选择不一样的赛道。越往后的人可选择相对较少先行者触及的领域。
有多次上市机会（新增适应症）的药物，每次获批都会让它的市场更大一点。
「7.提线」
每一线是一种治疗方案，越往后线的治疗难度越大、要求越低。因为到经过多轮治疗的病人，往往身体的极限状况非常差。
✅「免疫治疗」
病毒对细胞的感染有一些选择性，指向自身免疫系统可以清除肿瘤细胞。
人体经常有癌细胞，在非常少量的情况下，自身免疫系统正常时免疫细胞可以清除癌细胞，但当癌细胞大量繁殖或免疫系统自身出现异常状态时，没办法处理该情况。
「溶瘤病毒」
可以在肿瘤内感染肿瘤，在肿瘤细胞内复制，然后裂解肿瘤细胞。
一方面杀掉肿瘤细胞，另一方面通过病毒对机体免疫系统提供情报。但临床实验非常艰难。
绝大部分药物的原理：在副作用和疗效之间有足够大的空间，不然可能起效，但人受不了。
✅「医药行业 - 产 学 研」
企业要为自己的生存负责，对比较高风险的投入很审慎，注重把已有研究进行转化。
学校更多的是发现、探索未知的生物学，不需要为后续是否转化负责。
大部分靶点都是学界最早发现，企业从中发掘最有价值的靶点。
比如教授在学校发现，经费大部分来源于国家，整个研究过程利用学校的资源（设备、人力、物力等），学校有一定知识产权，如果要拿出去转化学校占一定股份。
罕见病：开发成本很高。现在很多罕见病的药物推动都是由患者或者患者家属发起。社会关注、政策支持、谁来出资、如何把流程有效循环起来。
✅「临床阶段」
临床前需要经过各种验证，包括在动物内的毒性、药代动力学等，没问题后获批进入实验。每期根据目的不同分析A、B等。
一期：验证药物安全性，通过剂量爬坡看人体的最大耐受剂量。样本量不会太大，不太注重疗效。
二期：2A探索最佳给药剂量和给药策略；2B偏后期关注疗效，决定要不要上三期。肿瘤100人左右，考虑想要申报的市场。
三期：样本非常大，要做出非常显著性的差异，要求很高，比如双盲随机大样本。选择多大量的样本取决于二期的效果。
特别惊艳的药物，可以在一期或二期实验结果出来后，优先审批上市，再补充验证性的临床三期，成功后再获得完整的批检。有一定灵活度，看疾病的风险和获益比。对患者来说，完全是送福利。
志愿者：临床实验网站、医生、CRO公司、医药公司。
✅「上市后」
新增适应症获批、提线治疗，在上市之后进行。由临床开发部和公司策略部门研究，优先推进哪个适应症的临床实验？优先申报优先上市，最快的抢占先机。初次申报上市成功后，第二个申报的适应症所需提交材料少很多，新增适应症相对容易。
优先申报哪个竞争非常重要。